CLL er en av de vanligste hematologiske kreftene. Det er også den vanligste varianten av leukemi blant kaukasiere. Den årlige forekomsten er ca. 3 tilfeller per 100 tusen mennesker. Utbruddet av sykdommen forekommer vanligvis i alderdommen. Menn blir syke 1,5-2 ganger oftere enn kvinner. Det etiologiske forholdet med kreftfremkallende kjemikalier og ioniserende stråling er ikke bevist. Predisposisjonen er arvet (risikoen for å utvikle CLL hos nærmeste slektninger er 7 ganger høyere enn befolkningsrisikoen). Familiesaker med relativt høy penetrans er beskrevet. Av ukjente årsaker finnes det sjelden blant befolkningen i Øst-Asia. Pre-leukemisk tilstand - monoklonal B-celle lymfocytose - forekommer hos 5-10% av mennesker over 40 år og utvikler seg til CLL med en frekvens på ca 1% per år.

Kliniske manifestasjoner

Karakterisert av absolutt lymfocytose i perifert blod (ifølge hemogramdata) og benmarg (i henhold til myelogramdata). I de tidlige stadiene er lymfocytose den eneste manifestasjonen av sykdommen. Pasienter kan klage på de såkalte "konstitusjonelle symptomene" - asteni, overdreven svetting, spontant vekttap.

Generalisert lymfadenopati er karakteristisk. En økning i de intrathoracale og intra-abdominale lymfeknuter oppdages ved ultralyd eller røntgenundersøkelse, perifer l / u er håndgripelig. Lymfeknuter kan vokse til en betydelig størrelse, danne myke eller tette konglomerater. Kompresjon av indre organer er ikke typisk.

I de senere stadiene av sykdommen blir hepatomegali og splenomegali sammen. En forstørret milt kan manifestere seg som en følelse av tyngde eller ubehag i venstre hypokondrium, fenomenet tidlig metthetsfølelse.

På grunn av akkumulering av tumorceller i benmargen og forskyvning av normal hematopoiesis i de senere stadiene, kan anemi, trombocytopeni og sjelden nøytropeni utvikle seg. Derfor kan pasienter klage over generell svakhet, svimmelhet, petechiae, ecchymosis, spontan blødning.

Anemi og trombocytopeni kan også være av autoimmun opprinnelse.

Sykdommen er preget av uttalt immunsuppresjon, som hovedsakelig påvirker humoral immunitet (hypogammaglobulinemi). På grunn av dette er det en disposisjon for infeksjoner, for eksempel tilbakevendende forkjølelse.

En uvanlig klinisk manifestasjon av sykdommen kan være hyperreaktivitet mot insektbitt..

Diagnostikk

Tumorceller har morfologien til modne (små) lymfocytter: en "stemplet" kjerne med kondensert kromatin uten en kjerne, en smal kant av cytoplasmaet. Noen ganger er det en signifikant (mer enn 10%) blanding av foryngede celler (prolymfocytter og paraimmunoblaster), som krever en differensialdiagnose med prolymfocytisk leukemi.

Et nødvendig kriterium for diagnosen CLL er en økning i det absolutte antall B-lymfocytter i blodet på mer enn 5 × 109 / L. [1].

Immunfenotyping av lymfocytter ved flowcytometri er obligatorisk for å bekrefte diagnosen. Perifert blod brukes vanligvis som et diagnostisk materiale. CLL-celler er preget av en avvikende immunfenotype: samtidig ekspresjon (samuttrykk) av markørene CD19, CD23 og CD5. I tillegg til dette avsløres klonalitet. CLL kan også diagnostiseres ved immunhistokjemi fra en lymfeknute eller miltbiopsi.

Cytogenetisk forskning utføres ved standard karyotyping eller FISH. Målet med studien er å identifisere kromosomale mutasjoner, hvorav noen har prognostisk betydning. På grunn av potensialet for klonal utvikling, bør forskning gjentas før hver behandlingslinje og i tilfelle ildfasthet. Karyotyping i CLL krever bruk av mitogener, siden uten stimulering er det sjelden mulig å oppnå antall metafaser som kreves for analyse. Interphase FISH i CLL krever ikke bruk av mitogener og er mer følsom. Analysen bruker lokusspesifikke koder for å oppdage del17p13.1, del11q23, kromosom 12 trisomi (+12) og del13q14. Dette er de vanligste kromosomavvikene som finnes i CLL:

    del13q14 blir oppdaget i

60% av tilfellene og er assosiert med en gunstig prognose, dobling av kap. 12 blir oppdaget i

15% av tilfellene og er assosiert med den vanlige prognosen del11q blir oppdaget i

10% av tilfellene og kan være assosiert med motstand mot alkylerende cellegiftmedisiner del17p påvises i

7% av tilfellene og kan indikere en dårlig prognose

Screening for hemolytisk anemi på grunn av den høye forekomsten av autoimmune komplikasjoner i CLL er nødvendig selv i fravær av åpenbare kliniske manifestasjoner. Det anbefales å utføre en direkte Coombs-test, telle antall retikulocytter og bestemme nivået av bilirubinfraksjoner. I nærvær av cytopeni, for å avklare dens tilblivelse (spesifikk skade på benmargen eller en autoimmun komplikasjon), er det noen ganger nødvendig å studere myelogrammet, der det utføres brystpunktering..

Rutinemessig fysisk undersøkelse gir tilstrekkelig forståelse av klinisk dynamikk, siden sykdommen er systemisk. Ultralyd og computertomografi for å vurdere volumet av indre lymfeknuter er ikke nødvendig utenfor kliniske studier.

Iscenesettelse

Staging-systemene foreslått av K.Rai [2] og J. Binet [3] brukes. De gjenspeiler det naturlige løpet av sykdommen - den gradvise opphopningen av svulstmasse. Pasienter i avanserte stadier kan ha dårligere prognoser enn tidligere.

Rai sceneBeskrivelse
0Bare lymfocytose
JegLymfocytose + forstørrede lymfeknuter
IILymfocytose + forstørret lever og / eller milt ± forstørrede lymfeknuter
IIILymfocytose + anemi (hemoglobin 9 / L) ± anemi, forstørret lever og / eller milt, forstørrede lymfeknuter
Binet sceneDistribusjonsrateBlodindikatorer
EN≤ 3 områderHemoglobin ≥ 100 g / L og blodplater ≥ 100x10 9 / L
B> 3 områderHemoglobin ≥ 100 g / L og blodplater ≥ 100x10 9 / L
C-Hemoglobin ≤ 100 g / L og / eller blodplater ≤ 100x10 9 / L
Områder: hode / nakkeområde, aksillært område, lysken, lever, milt

Behandling

Kronisk lymfocytisk leukemi er uhelbredelig, men langsomt progressiv (indolent) sykdom.

Behandlingen starter ikke umiddelbart etter at diagnosen er bekreftet. Sykdommen kan forbli stabil i mange år, noen ganger gjennom hele pasientens liv. Et bølgelignende forløp med perioder med økning og reduksjon i tumorvolum blir ofte observert. Beslutningen om å starte terapi tas vanligvis etter en periode med mer eller mindre langsiktig observasjon..

Indikasjonene for å starte behandling er formulert i gjeldende retningslinjer. De gjenspeiler et bilde av den aktive progresjonen av sykdommen, noe som fører til en forverring av pasientens medisinske tilstand og / eller hans livskvalitet..

På grunn av sykdommens systemiske natur brukes ikke strålebehandling mot CLL. Standarden for terapi er cellegiftbehandlinger som inkluderer nukleotidanaloger, alkylerende medisiner og monoklonale antistoffer.

En av de mest effektive modusene er "FCR". Det gjør det mulig å oppnå en fullstendig remisjon hos ca 85% av pasienter med lav risiko.

FCR-modus
Fludarabin25 mg / m 2 i.v. eller 40 mg / m 2 r.o. 1-3 dager
Syklofosfamid250 mg / m 2 / i løpet av 1-3 dager
Rituximab375 mg / m2 (1 kurs) eller 500 mg / m2 (2-6 kurs) 1 eller 0 dag

Muligheten for å bruke det alkylerende medikamentet bendamustine i terapi blir aktivt undersøkt.

Motstand mot cytostatika skyldes som regel brudd på mekanismer for initiering av apoptose som respons på DNA-skade i tumorceller. De vanligste mutasjonene i TP53-genet, noe som fører til inaktivering. Celler med inaktivert p53 dør ikke når genomskader akkumuleres. Videre kan mutasjoner indusert av cytostatika gi slike celler en ytterligere fordel ved å aktivere onkogener eller inaktivere anti-onkogener. Dermed kan mutagenese indusert av cytostatika være motoren for klonal evolusjon.

Høy dose glukokortikosteroider, alemtuzumab, brukes for tiden hos pasienter med ildfast forløp. (monoklonalt antistoff mot CD52 [4]), moduser som inneholder det, samt allogent TCM.

Intensiv cellegift og BMT hos eldre kan være vanskelig på grunn av dårlig fysisk status og alvorlige comorbiditeter. I denne pasientgruppen brukes ofte klorambucil eller en kombinasjon derav..

Nye medikamenter (lenalidomid, flavopiridol, oblimersen, lumiliximab, ofatumumab) og kombinerte regimer basert på dem er for tiden i sluttfasen av kliniske studier. Bruken av hemmere av intracellulær signalering har stort potensial - CAL-101 (hemmer av PI3K delta-isoform) og PCI-32765 (Bruton tyrosinkinasehemmere).

Det er også et betydelig antall nye eksperimentelle tilnærminger til behandling av CLL, hvis effektivitet og sikkerhet ikke er definitivt fastslått..

Prognose

Prognosen er relativt gunstig, sykdommen kan fortsette lenge uten progresjon. Median overlevelsesrate fra diagnosemoment når 8-10 år. Men hos noen pasienter har leukemi et aggressivt forløp. En rekke faktorer er kjent for å forutsi behandlingsresultater og forventet levealder, inkludert

  1. Tilstedeværelse eller fravær av tegn på somatisk hypermutasjon i genene til variable fragmenter av immunglobuliner fra B-celle reseptoren
  2. Bruk av visse V-gener i strukturen til B-celle reseptoren (for eksempel VH3-21)
  3. Ekspresjonsnivå av tyrosinkinase Zap-70
  4. Uttrykknivå for overflatemarkør CD38
  5. Kromosomale mutasjoner del17p, del11q som påvirker gener TP53 og ATM
  6. Beta-2-mikroglobulin-nivå i serum
  7. Sykdomsstadium ifølge Rai og Binet
  8. Fordoblingstid for antall lymfocytter i perifert blod osv..

Tumortransformasjon, der cellene i en klon får nye egenskaper som får dem til å se ut som diffust storcellelymfom, kalles Richters syndrom. Prognosen i nærvær av transformasjon er ekstremt ugunstig.

Fakta om kronisk lymfatisk leukemi: diagnose, behandling, potensielle kunder

Kronisk lymfatisk leukemi (CLL) er en type blodkreft. Det kalles også kronisk lymfoid leukemi eller lite lymfocyttlymfom..

Hva er kronisk lymfocytisk leukemi?

CLL utvikler seg på grunn av abnormiteter i dannelsen og utviklingen av en av blodcelletyper - lymfocytter.

De fleste tilfeller av CLL (ca. 95%) begynner med skade på B-lymfocytter (B-celler). Hovedtrekkene:

Berørte celler “modnes” ikke helt;

På grunn av dette kan leukocytter normalt ikke utføre noen av funksjonene for å bekjempe infeksjoner;

De akkumuleres gradvis i benmargen og blodet, og fortrenger sunne lymfocytter fra blodet;

Et lavt nivå av sunne lymfocytter kan føre til sekundære infeksjoner, anemi og blødning;

Skadede celler bæres av blodet gjennom kroppen og forstyrrer organers normale funksjon;

I sjeldne tilfeller blir den kroniske formen for leukemi aggressiv.

Andre typer kroniske lymfomer

I tillegg til CLL, er det andre typer leukemi..

Prolymphocytic leukoma (PLL). Det er mer aggressivt enn de fleste typer CLL. Det påvirker både B-lymfocytter og T-lymfocytter. Utvikler vanligvis raskere enn CLL, men fortsatt ikke så raskt som akutt lymfoblastisk leukemi.

Grovkornet lymfatisk leukemi (CFL). Det har en tendens til å vokse sakte, men i noen tilfeller blir det raskt til et aggressivt stadium. Karakterisert av forstørrede lymfocytter med synlige granuler, påvirker T-lymfocytter eller naturlige drapsceller (NK-celler).

Hårcelle leukemi (HCL). En langsomt voksende type B-cellekreft, men ganske sjelden. Navnet kommer fra utseendet til lymfocytter - peker projeksjoner på overflaten av celler som får dem til å se hårete ut.

Lite lymfocytisk lymfom (MLL). Denne sykdommen er nært beslektet med den kroniske formen for lymfom, men i MLL finnes kreftceller i lymfeknuter og milt, og ikke i benmarg og blod..

Hematopoietiske organer og CLL

Til å begynne med er det nyttig å forstå hvordan hematopoiesis generelt fungerer i kroppen og hvilken rolle beinmargen spiller i dette..

Du må vite at menneskekroppen er en stor fabrikk som kontinuerlig produserer nye celler og nytt vev. De erstatter døde "utarmede" celler.

Stamceller konsept

Stamceller er en spesiell type celler i kroppen som kan transformere seg til nesten hvilken som helst annen form: celler i leveren, huden, hjernen eller blodet. De dannes i beinmargen. De stamcellene som er involvert i hematopoiesis kalles hematopoietiske (blodstamceller).

Hvorfor blodstamceller er så viktige?

Blodceller eldes kontinuerlig, blir skadet og dør. De bør byttes ut kontinuerlig med nye, og i tilstrekkelige mengder. Så, for eksempel, bør en normal sunn voksen inneholde fra 500 til 1500 lymfocytter per 1 ul (ca. 25-40% av det totale blodvolumet).

Stamceller produseres hovedsakelig i det myke, kreftformede beinet, men noen av dem finnes også i blodet som sirkulerer.

Hematopoietiske celler transformeres aktivt til lymfoide og myeloide stamceller:

    Lymfoide celler produserer lymfoblaster, som igjen blir omdannet til flere typer hvite blodlegemer, inkludert lymfocytter og NK-celler;

Myeloid produserer henholdsvis myeloblaster. Og de blir til andre typer leukocytter: granulocytter, erytrocytter og blodplater.

Hver type blodceller har sin egen spesialisering og hensikt..

Leukocytter motstår aktivt infeksjoner og ytre stimuli.

Røde blodlegemer (erytrocytter) er ansvarlige for å føre oksygen fra lungene til vevet og levere karbondioksid tilbake til lungene for fjerning.

Blodplater danner blodpropp for å bremse eller stoppe blødningen.

Symptomer på kronisk lymfocytisk leukemi

I de tidlige stadiene plager CLL vanligvis ikke pasienten. Det kan ta år for utvikling av uttalte symptomer, men så snart de dukker opp, er dette allerede en grunn til å snakke om det kroniske stadiet av sykdommen..

Symptomene på CLL forveksles ofte med influensa og andre vanlige sykdommer. Samtidig synker nivået av alle typer blodceller. Symptomer på lave hvite blodlegemer:

feber, svette, smerter i forskjellige deler av kroppen;

Det kan også være en reduksjon i nivået av røde blodlegemer:

tretthet, svakhet, mangel på energi og døsighet.

Symptomer på lave blodplater:

røde flekker på ganen eller anklene;

hyppige eller alvorlige neseblod;

blåmerker over hele kroppen og dårlig blodpropp med kutt.

Vanlige symptomer på kronisk lymfocytisk leukemi:

uforklarlig vekttap;

bein eller leddsmerter;

hevelse i lymfeknuter i nakke, armhuler, mage eller lyske.

Diagnostikk av kronisk lymfatisk leukemi

Ovennevnte symptomer kan allerede føre til at legen din mistenker, men for å stille en endelig diagnose må han studere medisinsk historie og gjennomføre en fullstendig medisinsk undersøkelse..

Flere tester er nødvendige for å diagnostisere CLL nøyaktig. Noen av dem er kanskje ikke nødvendig, men vil være nødvendig for å avklare diagnosen og utvikle en mer effektiv behandlingsstrategi.

CLL blodprøve

En test for typer og antall blodceller, tilstedeværelsen av unormale lymfocytter eller allerede dannede kreftceller. Legen her må bestemme typen av defekte celler, tegn på bremsing eller omvendt av kreftprogresjon. To typer spesielle blodprøver brukes: immunfenotyping og flowcytometri. Noen ganger kan CLL mistenkes med en generell analyse..

Benmargsstudier i kronisk leukemi

Fjerne vev fra bekkenbenet med en nål (aspirasjon og benmargsbiopsi) og kontrollere dem for kreftceller.

Analyse av kromosomer for CLL

Blodceller eller beinmargceller kontrolleres for kromosomavvik: manglende deler, ekstra kopier, dupliserte kromosomer. Endringer i proteiner i immunsystemet som kan forutsi alvorlighetsgraden av CLL, kan også testes. Generelt er det tre typer genetiske tester: cytogenetisk analyse, fluorescens in situ hybridisering (FISH) og polymerasekjedereaksjon (PCR-test).

Visuell screening

Dette inkluderer røntgen av brystet, computertomografi og magnetisk resonansavbildning, og ultralydundersøkelse av lymfeknuter.

Rai stadier av kronisk lymfocytisk leukemi

Leger bruker Rai-systemet for å bestemme hvor langt sykdommen har kommet og planlegge behandlingen. Den er spesialdesignet for CLL:

Stadiene av sykdommen avhenger av antall lymfocytter, røde blodlegemer og blodplater i benmargen og blodstrømmen, og om milten, leveren og lymfeknuter har blitt påvirket;

Stadier varierer fra 0 til IV, hvor 0 er minst og IV den alvorligste.

Din Rai-fase vil gi onkologen informasjon om sannsynligheten for sykdomsprogresjon og behovet for behandling. Fase 0 er preget av et lavt risikonivå, trinn I - II - moderat, trinn III - IV - høyt.

Andre faktorer bør også vurderes nøye av legen din for å forutsi fremtidsutsikter og bestemme den mest hensiktsmessige behandlingsstrategien. Blant dem:

Genetiske abnormiteter og mutasjoner i leukocytter (for eksempel fravær av en del av et kromosom eller tilstedeværelsen av et ekstra kromosom);

Tilstedeværelsen av mutasjonsstatusen til IGHV-genet (tilstedeværelsen av tunge kjeder av immunglobulin med en variabel region);

Er det symptomer på CLL;

Alder, tilstedeværelsen av samtidige sykdommer, livsstil;

Antall onkogene (preleukemiske) celler;

Delingshastigheten for leukemiceller;

Hvordan reagerer sykdommen på den første behandlingen, og hvor lenge varer responsen.

Onkologen vil trenge ytterligere tester, blod- og benmargstester etter gjennomgang av behandlingen.

Remisjon vil bety at sykdommen reagerer på terapi. Fullstendig remisjon betyr ingen symptomer eller kliniske tegn på kreft. Delvis remisjon betyr en 50% reduksjon i alle symptomer;

Tilbakefall betyr at CLL kommer tilbake etter å ha vært i remisjon i mer enn seks måneder;

Motstand - sykdommen utvikler seg innen seks måneder etter behandling.

Hvor vanlig er kronisk lymfocytisk leukemi?

I USA diagnostiseres om lag 20 000 tilfeller av CLL årlig. Ifølge statistikk er dette den vanligste typen leukemi blant voksne - den utgjør nesten 40% av tilfellene..

Årsakene til kronisk leukemi

Det er ikke kjent med medisin hva som forårsaker CLL. Det er kjent at middelaldrende og eldre mennesker er utsatt for sykdom. Gjennomsnittsalderen for pasienter på diagnosetidspunktet er 72 år. CLL er mer vanlig blant menn enn kvinner.

Generelt er sykdommen mer vanlig i Nord-Amerika og Europa enn i Asia. Dette avhenger imidlertid ikke av bostedet, men heller av den genetiske disposisjonen til individuelle raser. Asiater som bor i USA, Canada eller europeiske land har omtrent samme risiko for CLL som deres asiatiske kolleger.

For øyeblikket er bare to risikofaktorer for CLL identifisert:

eksponering for visse kjemikalier (herbicider og plantevernmidler). Disse inkluderer for eksempel "Agent Orange", som amerikanske tropper sprayet jungelen med under Vietnamkrigen;

tilfeller av CLL eller andre typer leukemi blant nære pårørende.

Husk at mange mennesker med CLL ikke hadde noen risikofaktorer i det hele tatt..

Lymfocytisk leukemi

Generell informasjon

Lymfocytisk leukemi, hva er det? Dette er en ondartet sykdom i det hematopoietiske systemet, som oppstår på grunn av mutasjon av celler i immunsystemet til lymfocytter (spesielt B-lymfocytter).

Sykdommen manifesteres av en økning i antall lymfocytter (i beinmarg og blod), en økning i størrelsen på leveren, lymfeknuter og milt. Lymfocytisk leukemi er den vanligste formen for hemoblastose og refererer til en langsom sykdom, så 40% har ingen indikasjoner på å starte behandling etter diagnosen.

B-celle lymfocytisk leukemi kan være akutt (kalt lymfoblastisk leukemi) eller kronisk. Kronisk lymfocytisk leukemi regnes som en sykdom hos eldre (gjennomsnittsalder 60-70 år og eldre), selv om nylig denne formen for leukemi har blitt "yngre" og forekommer i en alder av 35-40 år. Unge mennesker har en kortere latensperiode (fra diagnosetidspunktet til behandlingsstart) - det vil si at prosessen går raskere. Jo eldre pasientene er, jo oftere har de en godartet eller "ulmende" form av sykdommen, som er preget av et rolig forløp. Men samtidig har de komplikasjoner fra forskjellige systemer og sykdommer av inflammatorisk karakter..

Mellom de to formene - "ulmende" og raskt fremgang, er det alternativer der cytostatisk terapi er vellykket utført og progresjon er inhibert. Av alle former er de vanligste: progressiv, godartet, neoplastisk, milt. Den økende forekomsten av denne hemoblastosen nødvendiggjør et aktivt søk etter mer effektive behandlingsmetoder. Kronisk lymfocytisk leukemikode i henhold til MCB-10 C91.1.

Forløpet av kronisk lymfocytisk leukemi ledsages av undertrykkelse av immunforsvaret, og dette fører til risikoen for smittsomme komplikasjoner, spesielt hos eldre. Ofte er smittsomme komplikasjoner de første manifestasjonene av denne sykdommen. Kompleksiteten i behandlingen ligger i at kjemoterapi ledsages av en reduksjon i nivået av nøytrofile stoffer, noe som forverrer immunforstyrrelser. Hos eldre, på slutten av polykjemoterapi, er virus-, bakterie- og soppinfeksjoner oftest assosiert, noe som i 60% av tilfellene er dødsårsaken..

Patogenese

Normale B-lymfocytter produserer antistoffer som binder antigener fra bakterier og virus. Utenlandske antigener fra mikroorganismer er stimuli for utvikling av lymfocytisk leukemi. Tumorsubstratet er celler som har kommet i kontakt med antigenet og blitt til minneceller. Konstant antigen stimulering forårsaker utseende av genmutasjoner, noe som resulterer i neoplastisk transformasjon av B-lymfocytter og dannelse av en klon av leukemiceller. Den siste fasen av B-lymfocytt er en plasmacelle, og i CLL på grunn av mutasjoner utvikler lymfocytter seg ikke til plasmaceller.

En klon av endrede ondartede celler formerer seg raskt. Spredning av ondartede celler forekommer i lymfeknuter og i benmargen i de såkalte proliferative sentrene. Dannet et stort antall små, modne lymfocytter akkumuleres ikke bare i beinmarg og blod, men også i lymfeknuter, milt, lever, forårsaker leukemisk infiltrasjon av disse organene og forstyrrer deres funksjoner. Ved høy spredning vil sykdommen ha et aggressivt forløp. Imidlertid ble det funnet at utviklingen av CLL hovedsakelig er assosiert med akkumulering av ondartede lymfocytter, som lever lenge, enn med spredning..

Klassifisering

  • Akutt lymfocytisk leukemi (eller akutt lymfoblastisk leukemi) refererer til svulster fra forløpere for B-lymfocytter (umodne lymfoide celler kalles lymfoblaster). Med sykdommen forekommer deres ukontrollerte spredning. Akutt lymfocytisk leukemi er den vanligste ondartede blodsykdommen i barndommen.
  • Kronisk lymfocytisk leukemi refererer til svulster med fenotypen av modne lymfocytter og er karakteristisk for eldre.

Kronisk lymfocytisk leukemi

Følgende former for CLL skiller seg ut:

  • Godartet.
  • Progressiv (eller klassisk).
  • Svulst.
  • Splenomegalic.
  • Beinmarg.
  • Mage.
  • Prolymfocytisk.

Den godartede formen er preget av en veldig langsom økning i lymfocytose, som skjer over flere år og til og med tiår, parallelt med en økning i antall leukocytter. Nivået av leukocytter overstiger vanligvis ikke 30 × 109 / l og når sjelden 50 × 109 / l.

Lymfeknuter med denne formen er enten ikke forstørret eller litt forstørret (bare livmorhals og ikke mer enn 2 cm). Slike pasienter er ikke underlagt behandling, de er under observasjon (kliniske blodprøver utføres hver 3. måned). Pasienter med dette skjemaet er i stand til å jobbe, de har bare forbud mot å arbeide under skadelige forhold og økt isolasjon.

Progressiv (eller klassisk) form. I denne formen forekommer det i 45-50% av tilfellene. Antall leukocytter og størrelsen på lymfeknuter øker hver måned. Økningen i antall leukocytter er veldig signifikant - 500-1000 × 109 / l. Samtidig øker også antall lymfocytter (i leukocyttformelen opptar de 90%). Modne lymfocytter kan påvises, men 5-10% av prolymfocytter kan påvises.

Nivået av hemoglobin, erytrocytter og blodplater i de innledende stadiene er normalt. Lymfeknuter forstørres samtidig. Så blir utvidelsen av milten sammen, som sjelden når veldig store størrelser. Leveren forstørres også noe senere. I noen tilfeller er manifestasjoner av sykdommen i form av en økning i de listede organene fraværende selv med svært høy leukocytose og lymfocytose.

Tumorformen manifesteres av en betydelig økning i lymfeknuter, som har en tett konsistens, med en relativt lav leukocytose (20-50 × 109 / l). Utvidelsen av milten er ofte moderat. Mandlene er forstørret og praktisk talt lukket. Med en så betydelig hyperplasi av lymfevevet er rus lite uttrykt i lang tid. Benmargen inneholder ikke mer enn 20-40% lymfocytter. Svulstformen er preget av:

  • Forstørrede lymfeknuter som smelter sammen og danner konglomerater. Først øker livmorhalsen, aksillær og inguinal, deretter paratracheal med kompresjon av luftrøret og bronkiene. Noen pasienter har forstørrede lymfeknuter i buken.
  • Benmarg lymfocytisk infiltrasjon.
  • Raskt progressiv kurs, overlevelsesrate ikke mer enn 3 år. Svulstformen er grunnlaget for cytostatisk terapi.

Miltformen fortsetter med en dominerende økning i milten. Samtidig forstørres lymfeknuter moderat, og nivået av leukocytter kan være forskjellig, og øker i løpet av måneder. Milten hos pasienter opptar nesten hele bukhulen og forårsaker kompresjon av andre organer og smerter. Leveren forstørres ofte ikke betydelig. Hemolytisk anemi er vanlig. Overlevelsesraten er 5 år. Bukformen er preget av en økning i bare lymfeknuter i bukhulen i flere måneder og år. Ultralyd og CT brukes til å oppdage denne formen for sykdommen..

Den prolymfocytiske formen er forskjellig i strukturen til lymfocytter, som har en stor nucleolus. Kromosomavvik oppdages ofte, denne formen utvikler seg raskt og er vanskelig å behandle. Forventet levealder er 3 år. Hovedtrekkene i den prolymfocytiske formen:

  • tendens til blødninger;
  • alder over 70 år;
  • betydelig forstørrelse av milten;
  • økningen i lymfeknuter er ubetydelig;
  • infiltrasjon av huden med leukemiceller, som manifesterer seg som et papulært utslett i ansiktet, armene, kofferten;
  • blodprøve: lymfocytter 100 × 109 / l og halvparten av dem er prolymfocytter.

Benmargsformen er preget av progressiv pancytopeni og nesten fullstendig erstatning av beinmargen med modne lymfocytter. I dette tilfellet forstørres ikke lymfeknuter, milt og lever. Prognosen er veldig dårlig.

B-celle lymfocytisk leukemi varierer i grader, noe som gjenspeiler det naturlige løpet av sykdommen og en gradvis økning i svulstmasse i forskjellige organer. K. Rai-klassifisering gjenspeiler dette og tillater å forutsi sykdomsforløpet og pasientens overlevelse..

Kronisk lymfocytisk leukemi i 1. grad er preget av lymfocytose, også på 1. trinn er det en økning i lymfeknuter. Overlevelse 9 år.

Kronisk lymfocytisk leukemi i 2. grad fortsetter med lymfocytose, utvidelse av lymfeknuter og i tillegg er det i trinn 2 en utvidelse av milten og / eller utvidelse av leveren. Gjennomsnittlig overlevelse 6 år.

Kronisk lymfocytisk leukemi grad 3 er preget av lymfocytose og en reduksjon i hemoglobin mindre enn 100 g / l. En reduksjon i hemoglobin på trinn 3 indikerer involveringen av benmargen i prosessen og er hovedkriteriet uavhengig av økningen i organer og lymfeknuter. Overlevelsesraten på dette stadiet er 1,5 år..

Kronisk lymfocytisk leukemi av 4. grad er den mest ugunstige: i tillegg til lymfocytose er trinn 4 preget av en reduksjon i nivået av blodplater mindre enn 100 × 109 / l, noe som truer blødningsutviklingen, inkludert dødelig for pasienten. Trombocytopeni er avgjørende for dette stadiet, uavhengig av utvidelse av organer og lymfeknuter. Overlevelsesraten er ikke mer enn 1,5 år.

Grunnene

Som du vet spiller karsinogener en rolle i utviklingen av mange onkologiske sykdommer, men det er ikke etablert noen sammenheng mellom deres virkning og utviklingen av kronisk lymfatisk leukemi. Forbindelsen av denne sykdommen med stråling, virus, ernæring er heller ikke bevist. Imidlertid har konstant eksponering for plantevernmidler og insektmidler vist seg å øke risikoen for å utvikle sykdommen..

Disponeringen for CLL er arvelig, og det er bevist at risikoen for å utvikle denne sykdommen hos nærmeste slektninger er 8,5 ganger høyere enn i befolkningen generelt. Videre er det i andre generasjon en tidligere utvikling av sykdommen og en raskere progresjon. Når man studerte kromosomale abnormiteter, ble det funnet at de ser ut som et ekstra kromosom 12 og sletting av kromosomer 6 og 13, 11.

Lymfocytisk leukemisymptomer

Symptomene på kronisk lymfatisk leukemi er svært forskjellige og avhenger i stor grad av pasientenes alder. Hos noen fortsetter sykdommen rolig, og pasientene trenger ikke behandling på lenge. For andre er prosessen voldelig og vanskelig, så det kreves en umiddelbar start av behandlingen.

En av årsakene til et slikt mangfold i løpet er aldersegenskapene til pasientene. Eldre mennesker har ofte en "frossen", ikke-progressiv, svak form, der symptomene ikke endrer seg i mange år - det kan være 20-30 år. I ung alder er det et progressivt forløp og høy forekomst av svulstformer.

Til å begynne med er klagene uspesifikke: svakhet, overdreven svetting, vekttap, hyppige forkjølelser. På dette stadiet oppdages hemoblastose ved en tilfeldighet når man kontakter lege av forskjellige årsaker. I fremtiden inkluderer hovedsymptomene på kronisk lymfatisk leukemi hos alle pasienter utvidelse av lymfeknuter i milt og lever. Først er det en liten økning i nodene i en viss sekvens: livmorhals, deretter aksillær, inguinal og andre grupper.

Den første utvidelsen av nodene kan være assosiert med luftveissykdommer når man finner forstørrede noder i nakken. Samtidig kan det oppstå "overbelastning" i ørene og hørsel kan forverres, noe som er forbundet med spredning av lymfevev i Eustachian-rørene, som svulmer under infeksjonen. De største noderstørrelsene er observert hos unge mennesker - størrelsen på livmorhalsen, aksillær, kan nå 4-5 cm og bli konglomerater.

Lymfeknuter, uansett alder, er elastiske, mobile (med unntak av "pakker" med noder) og smertefrie. Økningen i abdominal og retroperitoneal observeres oftere hos unge mennesker. Moderat utvidelse av milten forekommer hos yngre pasienter og signifikant splenomegali hos eldre pasienter. Milten deres når enorme størrelser og faller ned i det lille bekkenet. Dette forklares med det faktum at hos unge mennesker dominerer tumorcelleinfiltrasjon av noder hos eldre - milten, en økning i som manifesteres av tyngde eller ubehag, samt tidlig metthetsfølelse. En forstørret lever manifesteres av alvorlighetsgrad, kvalme, nedsatt appetitt og raping er mulig.

På grunn av akkumulering av tumorceller i benmargen og undertrykkelse av normal hematopoiesis i de senere stadiene, utvikler anemi seg, manifestert av svimmelhet, blødning og blødning på grunn av en reduksjon i blodplatennivået. Karakterisert av en uttalt undertrykkelse av immunitet, derfor er det en disposisjon for infeksjoner (forkjølelse, pyodermi, lungebetennelse).

Det terminale stadiet er preget av progressiv forverring av tilstanden, utmattelse, rus, mangel på appetitt og feber. En økning i temperaturen kan være forbundet med selve sykdommen, samt med alvorlig lungebetennelse eller lungetuberkulose. Alvorlig generalisert infeksjon er veldig karakteristisk for terminalfasen og er årsaken til deres død. Mulige hud- og urinveisinfeksjoner. Herpetisk infeksjon kan også bli med når som helst, men oftere i terminalen.

Et av de formidable tegnene på det terminale stadiet er nyresvikt, som er forbundet med infiltrasjon av nyrevev av leukemiceller. Det manifesteres av en reduksjon i urinutskillelsen, og innholdet av urea og gjenværende nitrogen i blodet øker betydelig. I den terminale fasen kan også neuroleukemi oppstå, noe som manifesteres av hodepine, oppkast og perifer lammelse. Ved lymfoid infiltrasjon av lungene utvikles alvorlig kortpustethet og respirasjonssvikt.

Et karakteristisk trekk ved sluttfasen er anemi, som er assosiert med lymfoid infiltrasjon av benmargen og forskyvning av den røde hematopoietiske kimen. Anemi manifesteres av alvorlig svakhet, kortpustethet og svimmelhet. Hos noen pasienter utvikler det seg en eksplosjonskrise og CLL forvandles til andre lymfoproliferative sykdommer (Richters syndrom, plasmacelle leukemi, prolymfocytisk leukemi, myelomatose).

Analyser og diagnostikk

  • Klinisk blodprøve. En blodprøve for lymfocytisk leukemi avslører en økning i nivået av leukocytter som er karakteristisk for denne sykdommen på grunn av lymfocytter (lymfocytose). Blant lymfocyttene dominerer modne, små. Leukocytose varierer fra 5 × 109 / L til 10 × 109 / L, noe som er et pålitelig tegn på sykdommen, men i de fleste tilfeller når leukocytose 20-50x109 / L. Hvis det er en høy leukocytose på 100-500x109 / l ved pasientens første besøk hos legen, indikerer dette en lang udiagnostisert periode. En blodprøve avslører et lite antall prolymfocytter (2-3%), og hos noen pasienter, enkeltlymfoblaster (1-2%). Et karakteristisk trekk er påvisning av Botkin-Gumprecht-celler (ødelagte kjerner av lymfocytter) i forskjellige tall. Indikatorer for en blodprøve for lymfocytisk leukemi, spesielt en betydelig økning i antall leukocytter og lymfocytter, indikerer en høy aktivitet i tumorprosessen og forklarer den raske utviklingen av sykdommen. Blodbildet endres: lymfocytose øker gradvis, hvis lymfocytter i begynnelsen er 60-70%, så i sluttfasen av sykdommen 90% eller mer, noe som skjer med total erstatning av benmargslymfocytter. Mange pasienter kan bare ha lymfocytose i lang tid (40-50%) med verdien av leukocytter i den øvre grensen for normen. Nivået av hemoglobin og blodplater er oftest normalt, men med høy leukocytose er det en nedgang i disse indikatorene..
  • Undersøkelse av benmarg punktat. I de tidlige stadiene er det funnet en liten økning i prosentandelen lymfocytter i myelogrammet (30-50%), og i de senere stadiene utgjør lymfocytter 95% av beinmargselementene. For unge mennesker er bevaring av erytro og granulocytopoiesis karakteristisk sammenlignet med eldre.
  • Immunologisk forskning. Lymfocytter i CLL har en karakteristisk immunfenotype - antigener CD19, CD5, CD23 og CD20 og CD22 antigener finnes på overflaten av tumorceller.
  • For å identifisere kromosommutasjoner utføres en cytogenetisk studie som avslører et ekstra kromosom 12 og sletting av kromosomer 6 og 13, 11.

Lymfocytisk leukemi behandling

I motsetning til andre leukemier, krever behandling for CLL ikke alltid umiddelbar initiering. Dette gjelder spesielt de første stadiene av sykdommen og det godartede forløpet. I løpet av denne perioden følges "se og vent" -taktikken. Behovet for behandling oppstår bare med aktive manifestasjoner: svakhet, hyperleukocytose (dobling av antall leukocytter på mindre enn 5-6 måneder, en rask økning i milt og lymfeknuter, en reduksjon i nivået av erytrocytter og blodplater). Standarden på behandlingen er forskjellige cellegiftkurer. Siden CLL er en uhelbredelig sykdom, er målet med behandlingen å oppnå langvarig remisjon og forbedre pasientens livskvalitet. Gitt sykdommens systemiske natur, brukes ikke strålebehandling.

Valg av modus avhenger av utbredelsen av prosessen, alder, aktivitetsgrad, alvorlighetsgraden av samtidige sykdommer. Med tanke på disse faktorene er alle pasienter delt inn i flere kategorier:

  • pasienter som er i de tidlige stadiene og ikke viser tegn til progresjon;
  • unge pasienter med vanlige stadier av sykdommen uten alvorlig samtidig patologi;
  • eldre og unge pasienter med vanlige stadier og alvorlig samtidig patologi;
  • svært høyrisikopasienter.

De første kjemikaliene som ble brukt i behandlingen av denne sykdommen var alkylerende stoffer - klorambucil (Leukeran), deretter ble purinanaloger (Fludarabin-Teva, Fludara, Vero-Kladribin) brukt, som ga remisjon i 1-1,5 år.

Nyere medikamenter med den aktive ingrediensen bendamustin (Ribomustin, Covada, Rosustin) er også cellegiftmedisiner, men kombinerer egenskapene til alkylerende medisiner og purinanaloger. I virkningsmekanismen er det viktig at den binder seg fast til tumorcellens DNA og fortsetter å utøve sin effekt etter at den er fjernet fra blodet. En annen fordel er at det skilles ut i små mengder av nyrene, og det er derfor foreskrevet hvis funksjonen deres er svekket. De beste resultatene ble oppnådd med kombinasjonen av Fludarabin og cyklofosfamid, som gjorde det mulig å oppnå 33% av pasientene med fem års remisjon.

Det neste trinnet i behandlingen av denne sykdommen er forbundet med bruk av medisiner av monoklonale antistoffer, som refererer til målrettede (mål i oversettelse - mål eller mål) medisiner. Dette er molekylært målrettede legemidler som virker på bestemte mål - proteinmolekyler involvert i karsinogenese. Behandling med monoklonale antistoffer kalles immunterapi.

Disse stoffene gjør kreftbehandling mest effektiv. Virkningen av immunterapi er svært selektiv og praktisk talt ingen toksisitet. For tiden brukes rituximab (MabThera) og alemtuzumab (Campas) til å behandle denne sykdommen. Legemidlet KEMPAS er et nytt stadium i utviklingen av monoklonale antistoffer. Med applikasjonen ble det mulig å snakke om kur av kronisk lymfocytisk leukemi - det ødelegger tumorceller i blodet og benmargen.

Monoklonale antistoffpreparater begynte å bli introdusert i terapiregimer. De beste resultatene oppnås med kombinasjonen av Fludarabin og MabThera, men den mest effektive kombinasjonen viste seg å være: rituximab (Mabthera), fludarabin og cyklofosfamid (RFC-diett), som brukes hos tidligere ubehandlede pasienter og til gjentatt behandling i tilfelle tilbakefall. Mer lovende er bruken av den andre typen monoklonale antistoffer - Campa, som forårsaker en betydelig reduksjon i lymfocytter i blod, milt og benmarg. Det skal huskes at det alltid er indikasjoner og behovet for å foreskrive målrettede medisiner - i noen tilfeller forbedrer de ganske enkelt helhetsbildet av behandlingen, og i andre er de virkelig nødvendige, er av avgjørende betydning og uten dem er behandling umulig..

Behandling av unge pasienter med vanlige stadier og i fravær av alvorlige samtidig sykdommer.

Effektiviteten av alkylerende medisiner (Leukeran), som brukes i monomodus, er fortsatt lav: delvis remisjon oppnås i 50-60%. Effekten av Fludarabin i monomodus overstiger effektiviteten til det forrige legemidlet, og det er mulig å oppnå en fullstendig respons på behandlingen hos en tredjedel av pasientene. Mest effektive FC-diett (kombinasjon av Fludarabin og Syklofosfamid).

Også polykjemoterapimetoder brukes - COP (cyklofosfamid, vinkristin, prednisolon) og CHOP (doksorubicin + cyklofosfamid + vinkristin + prednisolon). En nyere behandling er tilsetning av det monoklonale antistoffet rituximab til det fludarabinholdige diett, FR-diett. BR-modus er også mulig (bendamustine + rituximab).

For tiden er standard førstelinjebehandling fludarabin, cyklofosfamid og rituximab (FCR-diett), som er effektiv i 95% av tilfellene, men det er giftig, og kan derfor bare brukes til pasienter uten samtidig sykdom. Dermed kan unge pasienter som ikke har samtidig sykdommer bruke følgende moduser: FCR, FR, BR.

Behandling av unge pasienter med vanlige stadier i nærvær av alvorlige samtidig sykdommer.

I nærvær av alvorlig samtidig patologi brukes rituximab (Mabthera) i behandling i kombinasjon med klorambucil (Leukeran), bendamustin (Ribomustin), kortikosteroider (Prednisolon).

Pasienter med samtidig patologi, men i fravær av 11q (eller 17p) sletting, brukes: rituximab i kombinasjon med klorambucil (Leukeran), bendamustin (Ribomustin), fludarabin (Fludara, Vero-Fludarabin), kortikosteroider (Prednisolon) og alemumpuasa monoterapi. Hos pasienter med 11q-sletting og samtidig patologi, fjernes fludarabin fra diett, og FCR-light og alemtuzumab foreskrives (Campas).

Behandling av eldre pasienter med samtidig sykdommer

I denne pasientgruppen er den første behandlingslinjen klorambucil (Leukeran) i monoterapi, noe som gir progresjonsfri overlevelse på 18 måneder. Kombinasjon av klorambucil og fludarabin, som viser en høyere total respons på behandlingen, men som ikke forbedrer overlevelsen. Fludarabin er ikke foreskrevet over 70 år. Derfor er klorambucil det valgte stoffet for mennesker som ikke får vist fludarabinregimer, siden det har mindre hematologisk toksisitet..

Kombinasjonsterapi er effektiv: klorambucil + rituximab, som er mer effektiv enn klorambucil monoterapi (progresjonsfri overlevelse 23,9 måneder). Denne kombinasjonen er foreskrevet for pasienter som ikke kan forskrives mer intensive regimer (for eksempel FCR med fludarabin).

Bendamustin alene anbefales også til behandling av pasienter som ikke er indisert for fludarabinholdige regimer. Varigheten av en stabil fullstendig remisjon etter bruk er 3 ganger lengre enn når du tar klorambucil. Derfor foretrekkes bendamustin fremfor klorambucil hvis det fulle FCR-regimet (fludarabin, cyklofosfamid og rituximab) ikke kan brukes.

Behandling av høyrisikopasienter

Høyrisikogruppen inkluderer pasienter som:

  • svarte ikke på behandling med fludarabin;
  • hadde tilbakefall i løpet av et år etter fullført fludarabin-kurs;
  • hadde et tilbakefall innen 2 år etter bruk av fludarabin.

Pasienter i denne gruppen skal gjennomgå allogen transplantasjon.

Den svært høye risikogruppen inkluderer:

  • pasienter som er ildfaste mot fludarabin;
  • pasienter med tilbakefall 2 år etter FCR;
  • tilstedeværelsen av en p53-sletting og en 17p13-sletting.

Den siste pasientgruppen tilhører en veldig ugunstig kategori - behandlingsmulighetene i denne gruppen er svært begrensede. Den mest effektive er bruk av alemtuzumab (Campas), kortikosteroider (puls metylprednisolonbehandling), eller en kombinasjon av disse to gruppene, samt brentuximab-holdige regimer og stamcelletransplantasjoner for å konsolidere førstelinjebehandling.

Ved behandlingen av denne sykdommen gjøres fremgang hvert år, og nye ikke-kjemoterapeutiske medikamenter dukker opp, hvis bruk kan oppnå, om ikke en fullstendig kur, og deretter langvarig overlevelse. Disse stoffene inkluderer Bruton tyrazine kinase inhibitor ibrutinib (Imbruviks medikament er den første generasjonen av inhibitorer). Å besøke forumet, oftere og oftere, er det anmeldelser om effekten av dette legemidlet, som ikke er inkludert i føderale behandlingsprogrammer, og pasienter får det på egenhånd.

Akalabrutinib (Calkvens-medikament) er også en ny generasjon tyrazinkinasehemmer. I januar 2019 ble FDA (US Food and Drug Administration) godkjent for kombinert bruk av Kalkwens og Gazyva, samt bruk av Venklext (anti-apoptotisk proteinhemmer) med Gazyva. Det russiske helsedepartementet godkjente behandling med Venclexta i kombinasjon med MabThera for pasienter med tilbakevendende eller ildfast lymfocytisk leukemi og en 17p-sletting. Dette er ikke cellegift og er den første orale kombinasjonen. For pasienter med 17p-sletting er det valgte legemidlet Campas, som brukes alene og sammen med fludarabin..

Kronisk lymfocytisk leukemi

Kronisk lymfocytisk leukemi
Ondartede celler i perifert blodutstrykICD-10C 91,1 91,1ICD-9204,9 204,9ICD-O9823/3OMIM109543, 151400, 609630, 612557, 612558, 612559, 151400, 609630, 109543, 612557, 612559 og 612558Sykdommer DB2641MedlinePlus000532e-medisinmed / 370MeSHD015462

Kronisk lymfocytisk leukemi, eller kronisk lymfatisk leukemi (CLL), er en ondartet klonal lymfoproliferativ sykdom preget av akkumulering av atypisk moden CD5 / CD19 / CD23-positiv B-lymfocytter hovedsakelig i blod, beinmarg, lymfeknuter, lever og milt [1].

Innhold

  • 1 Epidemiologi
  • 2 Etiologi
    • 2.1 Arvelige faktorer
    • 2.2 Miljøfaktorer
  • 3 Patogenese
    • 3.1 Opprinnelse til den ondartede klonen
  • 4 Kliniske manifestasjoner
  • 5 Diagnostikk
    • 5.1 Blodprøve
    • 5.2 Immunfenotyping
    • 5.3 Cytogenetisk studie
    • 5.4 Andre metoder
  • 6 Staging
  • 7 Behandling
  • 8 Målrettede medisiner
  • 9 Prognose
  • 10 Se også
  • 11 Merknader
  • 12 Referanser

Epidemiologi

Kronisk lymfatisk leukemi er en av de vanligste onkohematologiske sykdommene [2]. Det er også den vanligste varianten av leukemi blant kaukasiere. Av ukjente årsaker finnes det sjelden blant befolkningen i Øst-Asia. Utbruddet av sykdommen opptrer vanligvis i alderdommen - medianalderen på diagnosetidspunktet er 70–72 år. Menn blir syke 1,5-2 ganger oftere enn kvinner. Den årlige forekomsten er 6,8 tilfeller per 100 000 menn og 3,5 tilfeller per 100 000 kvinner [3].

Disponeringen for sykdommen er arvelig - risikoen for å utvikle kronisk lymfatisk leukemi hos nærmeste slektninger er 8,5 ganger høyere enn befolkningsrisikoen, men allikevel forblir den under 1% [4]. Familiesaker med relativt høy penetrans er beskrevet. De fleste, om ikke alle, CLL-tilfeller innledes med en pre-leukemisk tilstand (monoklonal B-celle lymfocytose), som forekommer hos 5-10% av mennesker over 40 år og utvikler seg til CLL med en frekvens på ca. 1% per år [5].

Etiologi

Arvelige faktorer

Genomanalyse av personer med arvelig CLL har gjort det mulig å identifisere polymorfismer av enkelt nukleotid assosiert med denne tilstanden. Polymorfier har blitt funnet på omtrent 30 lokus, for eksempel i genene IRF4, LEF1 [en] og BCL2 [3].

Miljøfaktorer

Kontakt med agent orange [6] og insektmidler [7] øker risikoen for å utvikle CLL.

Det etiologiske forholdet mellom CLL og ioniserende stråling, virusinfeksjoner, diett og livsstil er ikke bevist [3].

Patogenese

Opprinnelig ble kronisk lymfocytisk leukemi ansett som en kreft preget av akkumulering av langlivede, men svært sjelden delende immunologisk inkompetente B-lymfocytter [8]. Imidlertid har studier som bruker tungt vann vist at ondartede celler formerer seg, og ganske raskt - antall nye celler dannet per dag varierer fra 0,1 til mer enn 1% av det totale antall klonceller [9]. Videre er det mer sannsynlig at det er en aggressiv sykdomsforløp ved høy spredning..

Det cellulære mikromiljøet (nisje) spiller en viktig rolle i patogenesen av kronisk lymfocytisk leukemi. Spredning av ondartede celler forekommer i mikroanatomiske strukturer som kalles proliferative sentre eller pseudofollikler. Pseudofollikler er akkumuleringer av leukemiceller i kontakt med hjelpeceller (for eksempel stromaceller), som stimulerer spredning og overlevelse [10]. Proliferative sentre er hovedsakelig lokalisert i lymfeknuter og i mindre grad i benmargen [11].

Opprinnelsen til den ondartede klonen

Ondartede celler har en CD19 / CD5 / CD23 positiv immunofenotype og et lavt nivå av membranimmunglobuliner. Normale populasjoner av B-celler med et slikt sett med overflatemarkører er ukjente, noe som gjør det vanskelig å fastslå hvilken type celler som kan gi opphav til en ondartet klon i CLL. Analyse av transkriptomet viste at tumorceller når det gjelder settet med syntetiserte mRNA er lik modne B-celler som har gjennomgått antigenaktivering. Normalt har hukommelses-B-celler og B-celler i marginalsonen til lymfesekkene en slik genuttrykkelsesprofil, og det antas derfor at de kan være forløperne til leukemiceller [5].

I motsetning til andre B-celle leukemier er det ikke identifisert noen typiske kromosomale translokasjoner som påvirker onkogener for CLL. I tillegg blir store kromosomale omorganiseringer sjelden sett i de tidlige stadiene av sykdommen, så det er lite sannsynlig at de er den viktigste årsaken til CLL. Imidlertid, når sykdommen utvikler seg, forekommer slike omorganiseringer: oftest er dette sletting av regioner med kromosomer 11, 13 og 17 [1].

Kliniske manifestasjoner

Karakterisert av absolutt lymfocytose i perifert blod (ifølge hemogramdata) og benmarg (i henhold til myelogramdata). I de tidlige stadiene er lymfocytose den eneste manifestasjonen av sykdommen. Pasienter kan klage på de såkalte "konstitusjonelle symptomene" - asteni, overdreven svetting, spontant vekttap.

Generalisert lymfadenopati er karakteristisk. En økning i de intrathoracale og intra-abdominale lymfeknuter oppdages ved ultralyd eller røntgenundersøkelse; perifere lymfeknuter er håndgripelige. Lymfeknuter kan vokse til en betydelig størrelse, danne myke eller tette konglomerater. Kompresjon av indre organer er ikke typisk.

I de senere stadiene av sykdommen blir hepatomegali og splenomegali sammen. En forstørret milt kan manifestere seg med en følelse av tyngde eller ubehag i venstre hypokondrium, fenomenet tidlig metthet.

På grunn av akkumulering av tumorceller i benmargen og forskyvning av normal hematopoiesis i de senere stadiene, kan anemi, trombocytopeni og sjelden nøytropeni utvikle seg. Derfor kan pasienter klage over generell svakhet, svimmelhet, petechiae, ecchymosis, spontan blødning.

Anemi og trombocytopeni kan også være av autoimmun opprinnelse.

Sykdommen er preget av uttalt immunsuppresjon, som hovedsakelig påvirker humoral immunitet (hypogammaglobulinemi). På grunn av dette er det en disposisjon for infeksjoner, for eksempel tilbakevendende forkjølelse og lungebetennelse.

En uvanlig klinisk manifestasjon av sykdommen kan være hyperreaktivitet mot insektbitt..

Diagnostikk

For den differensielle diagnosen kronisk lymfocytisk leukemi med andre lymfoproliferative sykdommer, er det nødvendig å analysere antall B-celler i perifert blod, blodutstryk og utføre immunfenotyping av lymfocytter som sirkulerer i blodet. I tillegg, for å bestemme prognosen (men ikke behandlingsregimet), noen ganger utføres en cytogenetisk studie, blir mutasjonsstatusen til IgV-locus bestemtH, mengden ZAP-70 eller CD38 i CLL-celler, mengden CD23, tymidinkinase og β2-mikroglobulin i serum, og analyserer også biopsi eller benmargsaspirat [12].

Blodprøve

Et nødvendig kriterium for diagnostisering av kronisk lymfatisk leukemi er en økning i det absolutte antallet B-lymfocytter i blodet til eller mer enn 5 × 109 / L. I tillegg bør disse lymfocyttene ha en karakteristisk immunofenotype: CD19, CD5, CD23, små mengder CD20 og CD79b, samt lette immunglobulinkjeder skal finnes på overflaten [13].

En blodutstrykning avslører tumorceller som har morfologien til modne (små) lymfocytter: en "stemplet" kjerne med kondensert kromatin uten en kjerne, en smal kant av cytoplasmaet. Tilstedeværelsen av de såkalte skygger av Humprecht, som er leukemiceller som har kollapset under utarbeidelsen av et smøre, er karakteristisk. I tillegg til små lymfocytter, kan større eller atypiske celler være tilstede i smøret, noen ganger er det en signifikant (mer enn 10%) blanding av foryngede celler (prolymfocytter og paraimmunoblaster), som krever en differensialdiagnose med prolymfocytisk leukemi [12].

Immunfenotyping

Immunfenotyping av lymfocytter ved flowcytometri er obligatorisk for å bekrefte diagnosen. Svært følsom flowcytometri oppdager en ondartet celle per 10.000 normale leukocytter [13]. Perifert blod brukes vanligvis som et diagnostisk materiale. CLL-celler er preget av en avvikende immunfenotype: samtidig ekspresjon (samuttrykk) av T-cellemarkøren CD5 og B-cellemarkørene CD19 og CD23 [12]. Antall B-cellemarkører CD20, CD79b og membranbundne immunglobuliner IgM og IgD er redusert sammenlignet med normale B-celler [1]. I tillegg til dette avsløres klonalitet. CLL kan også diagnostiseres ved immunhistokjemi fra en lymfeknute eller miltbiopsi.

Kronisk lymfocytisk leukemi mistenkes også dersom en økning i det absolutte antall klonale B-lymfocytter av den tilsvarende immunofenotypen blir funnet hos ellers friske mennesker, selv om deres totale antall i perifert blod er mindre enn 5000 / mikroliter. Hvis dette tegnet ikke er ledsaget av lymfadenopati eller organomegali, cytopeni eller andre tegn på sykdommen, blir denne tilstanden diagnostisert som monoklonal B-lymfocytose [12]. I følge en studie av 1520 deltakere i alderen 62 til 80 år med normal blodtelling, er monoklonal B-lymfocytose med immunfenotypen CLL funnet hos 5% av mennesker i denne aldersgruppen. Denne lymfocytosen kan utvikle seg til CLL med en hastighet på ca. 1% per år [13].

Cytogenetisk forskning

Cytogenetisk forskning utføres ved standard karyotyping eller FISH. Målet med forskningen er å identifisere kromosomale mutasjoner, hvorav noen har prognostisk betydning. På grunn av muligheten for klonal utvikling, bør studien gjentas før hver behandlingslinje og i tilfelle ildfasthet..

Standard karyotyping er bare mulig for celler i metafasen av cellesyklusen. Siden ondartede celler i CLL har lav mitotisk aktivitet, er bruk av mitogener nødvendig for å oppnå antall metafaser som kreves for analyse. Men selv i dette tilfellet kan kromosomale mutasjoner bare oppdages i 40-50% av tilfellene [14].

Interfase FISH i kronisk lymfatisk leukemi krever ikke bruk av mitogener og er mer følsom. I analysen brukes lokusspesifikke prober for å identifisere de vanligste kromosomale omplasseringene (vanligvis slettinger). Denne metoden gjør det mulig å oppdage kromosomale mutasjoner i mer enn 80% av tilfellene av kronisk lymfatisk leukemi [14].

En, to eller flere standardmutasjoner kan bli funnet hos hver enkelt pasient. Studien, utført på 325 pasienter med kronisk lymfocytisk leukemi, gjorde det mulig å etablere hierarkiet til karyopitter når det gjaldt deres prediktive evne: del17p, del11q, trisomi 12, normal karyotype og del13q. Hvis en pasient har mer enn én mutasjon, blir prognosen laget for den som er høyere i denne listen [14].

Kromosomale omorganiseringer er assosiert med visse kliniske egenskaper ved sykdommen [14]:

    del13q14 blir oppdaget i

55% av tilfellene, kan sletting være mono- og biallelic, sykdommen diagnostiseres vanligvis på et tidlig stadium og utvikler seg sakte, prognosen er gunstig; trisomi på kromosom 12 oppdages i

15% av tilfellene er prognosen normal; del11q dukker opp i

15% av tilfellene, sykdommen diagnostiseres på senere stadier, sannsynligheten for manifestasjon av konstitusjonelle symptomer er høyere, sykdommen utvikler seg raskt, prognosen er dårlig, denne mutasjonen kan være assosiert med motstand mot alkylerende cellegift; del17p13 blir tappet inn

7% av tilfellene, sykdommen diagnostiseres på senere stadier, sannsynligheten for manifestasjon av konstitusjonelle symptomer er høyere, sykdommen utvikler seg raskt, prognosen er den mest ugunstige, kloner er ofte motstandsdyktige mot vanlige kjemoterapiregimer ved bruk av alkylerende medisiner og / eller purinanaloger [12];

  • del6q21 er preget av dårlig prognose [1].
  • Andre metoder

    Rutinemessig fysisk undersøkelse gir tilstrekkelig forståelse av klinisk dynamikk, siden sykdommen er systemisk. Ultralyd og computertomografi for å vurdere volumet av indre lymfeknuter er ikke nødvendig utenfor kliniske studier.

    En test for hemolytisk anemi på grunn av den høye forekomsten av autoimmune komplikasjoner i CLL er nødvendig selv i fravær av dens åpenbare kliniske manifestasjoner. Det anbefales å gjennomføre en direkte Coombs-test, telle antall retikulocytter og bestemme nivået av bilirubinfraksjoner.

    Vanligvis er det ikke nødvendig med en benmargsbiopsi for å stille en diagnose. Biopsianalyse kan bidra til å forutsi sykdomsutviklingshastigheten, men nylige observasjoner indikerer at bruk av andre prediktive markører kan gi bedre resultater. Imidlertid kan det kreves analyse av benmargsaspirat eller punktatat for å bestemme årsakene til cytopeni (spesifikk skade på benmargen eller en autoimmun komplikasjon) ved å undersøke myelogrammet [12].

    Noen ekstra tester brukes til å forutsi frekvensen av sykdomsprogresjon, men påvirker ikke valget av behandlingsregime. Disse testene inkluderer å bestemme tilstedeværelsen av somatiske mutasjoner i den variable regionen av genene til tunge kjeder av immunglobuliner (IgVH) og bestemmelse av mengden CD38 og ZAP-70 i celler påvirket av kronisk lymfocytisk leukemi. IgVH uten mutasjoner indikerer en mer aggressiv sykdom og en mindre gunstig prognose [15] [16] [17]. Ekspresjon av CD38 og ZAP-70 korrelerer med fraværet av mutasjoner i IgVH og en dårlig prognose. Det er imidlertid ennå ikke helt klart om disse molekylene er uavhengige prognostiske faktorer [12]. En økt mengde tymidinkinase [18], CD23 [19] og β2-mikroglobulin [20] i blodserum indikerer også sykdommens aggressivitet..

    Iscenesettelse

    Staging-systemene foreslått av K. Rai [21] og J. Binet [22] brukes. Det opprinnelige Rai-systemet er modifisert for å redusere antall identifiserte risikogrupper fra 5 til 3 [12]. Begge systemene er basert på fysiske undersøkelsesdata og standard laboratorietester og er enkle å bruke. De gjenspeiler det naturlige løpet av sykdommen - den gradvise opphopningen av svulstmasse. Staging muliggjør spådommer for overlevelse: prognosen til pasienter i senere stadier kan være dårligere enn i tidligere stadier. Disse systemene gjør det imidlertid ikke mulig å forutsi den individuelle risikoen for sykdomsprogresjon og overlevelse i de tidlige stadiene (trinn 0-II ifølge Rai, A ifølge Binet) [14]. Av denne grunn har andre prognostiske markører blitt mye brukt, slik som de cytogenetiske egenskapene til ondartede kloner, mutasjonsstatusen til IgV-locusH og antall ZAP-70 eller CD38.

    Rai scene (mod.)Beskrivelse
    Lav risiko (0)Bare lymfocytose
    Gjennomsnittlig risiko (I, II)Lymfocytose + forstørrede lymfeknuter og / eller forstørret lever og / eller milt
    Høy risiko (III, IV)Lymfocytose ± forstørret lever og / eller milt, forstørrede lymfeknuter + anemi (hemoglobin 9 / l)
    Binet sceneDistribusjonsrateBlodindikatorer
    EN9 / l
    B≥ 3 områderHemoglobin ≥ 100 g / l og blodplater ≥ 100x10 9 / l
    C-Hemoglobin ≤ 100 g / l og / eller blodplater ≤ 100x10 9 / l
    Områder: l / s av hode / nakke, aksillære l / s, inguinal l / s, lever, milt

    Behandling

    Kronisk lymfocytisk leukemi er en nesten uhelbredelig, langsomt progressiv (indolent) sykdom.

    Behandlingen starter ikke umiddelbart etter at diagnosen er bekreftet. Sykdommen kan forbli stabil i mange år, noen ganger gjennom hele pasientens liv. Et bølgelignende forløp med perioder med økning og reduksjon i tumorvolum blir ofte observert. Beslutningen om å starte terapi tas vanligvis etter en periode med mer eller mindre langsiktig observasjon..

    Indikasjonene for å starte behandling er formulert i gjeldende retningslinjer. De gjenspeiler et bilde av den aktive progresjonen av sykdommen, noe som fører til en forverring av pasientens medisinske tilstand og / eller hans livskvalitet..

    På grunn av sykdommens systemiske natur brukes ikke strålebehandling ved kronisk lymfocytisk leukemi. Standarden for terapi er cellegiftbehandlinger som inkluderer nukleotidanaloger, alkylerende medisiner og monoklonale antistoffer.

    En av de mest effektive regimene er "FCR" (engelsk fludarabin, cyklofosfamid, rituximab). Det gjør det mulig å oppnå fullstendig remisjon hos omtrent 85% av pasienter med lav risiko. Imidlertid har dette diett bivirkninger som forhindrer bruk hos eldre pasienter. I tillegg er diett ineffektivt for høyrisikopasienter (f.eks. De med 17p-sletting) [23].

    FCR-modus
    Fludarabin25 mg / m 2 i.v. eller 40 mg / m 2 r.o. 1-3 dager
    Syklofosfamid250 mg / m 2 i.v. 1-3 dager
    Rituximab375 mg / m 2 (1 kurs) eller 500 mg / m 2 (2-6 kurs) 1 eller 0 dag

    Muligheten for å bruke det alkylerende medikamentet bendamustine i terapi blir aktivt undersøkt.

    Motstand mot cytostatika skyldes som regel brudd på mekanismer for initiering av apoptose som respons på DNA-skade i tumorceller. De vanligste mutasjonene i TP53-genet, noe som fører til inaktivering. Celler med inaktivert p53 dør ikke når genomskader akkumuleres. Videre kan mutasjoner indusert av cytostatika gi slike celler en ytterligere fordel ved å aktivere onkogener eller inaktivere anti-onkogener. Dermed kan mutagenese indusert av cytostatika være motoren for klonal evolusjon.

    Høy dose glukokortikosteroider, alemtuzumab (monoklonalt antistoff mot CD52 [24]), regimer som inneholder det, og allogen benmargstransplantasjon brukes for tiden hos pasienter med ildfast forløp..

    Intensiv cellegift og benmargstransplantasjon hos eldre kan være vanskelig på grunn av dårlig fysisk status og alvorlige comorbiditeter. I denne pasientgruppen brukes ofte klorambucil eller en kombinasjon derav..

    Nye medikamenter (lenalidomid, BGB-3111, acalabrutinib, duvelisib, umbralisib) og kombinerte regimer basert på dem er for tiden i sluttfasen av kliniske studier.

    Det er også et betydelig antall nye eksperimentelle tilnærminger til behandling av kronisk lymfocytisk leukemi, hvis effektivitet og sikkerhet ikke er definitivt fastslått..

    Målrettede medisiner

    De siste årene har den høye effektiviteten til hemmere av tyrosinkinaser Btk [25] [26] (ibrutinib, acalabrutinib, etc.) og PI3Kdelta (idealisib, etc.) blitt vist. I 2014 godkjente FDA (US Food and Drug Administration) bruken av ibrutinib hos pasienter med CLL som tidligere hadde fått minst ett behandlingsforløp [27]. Disse målrettede legemidlene er svært aktive selv hos pasienter med dårlig prognose (del17p) og er relativt giftige. Samtidig er ulempen deres ekstremt høye pris..

    Prognose

    I følge sine kliniske manifestasjoner er kronisk lymfocytisk leukemi en ganske heterogen sykdom: sykdommen kan fortsette i lang tid uten progresjon eller omvendt veldig aggressivt [5]. I omtrent 30% av tilfellene utvikler sykdommen seg sakte, slik at døden oppstår av en årsak som ikke er relatert til sykdommen. I 15% av tilfellene skjer dødsfall fra sykdom og / eller bivirkninger av behandlingen innen 2-3 år fra diagnosedato. I andre tilfeller utvikler sykdommen seg sakte over 5-10 år, hvoretter sykdommens terminale stadium begynner, etterfulgt av død [28]. For lavrisikopasienter er median overlevelse fra diagnose 8-10 år. Det er kjent at en rekke faktorer forutsier behandlingsresultater og forventet levealder, inkludert:

    1. Tilstedeværelse eller fravær av tegn på somatisk hypermutasjon i genene til variable fragmenter av immunglobuliner fra B-celle reseptoren,
    2. Bruk av visse V-gener i strukturen til B-celle reseptoren (for eksempel VH3-21),
    3. Ekspresjonsnivå av tyrosinkinase Zap-70,
    4. Uttrykknivå for overflatemarkør CD38,
    5. Kromosomale mutasjoner del17p, del11q som påvirker gener TP53 og ATM,
    6. Beta-2-mikroglobulin-nivå i serum,
    7. Sykdomsstadium ifølge Rai og Binet,
    8. Fordoblingstid for antall perifere blodlymfocytter, etc..

    Tumortransformasjon, der cellene i en klon får nye egenskaper som får dem til å se ut som diffust storcellelymfom, kalles Richters syndrom. Prognosen i nærvær av transformasjon er ekstremt ugunstig.

    Artikler Om Leukemi