Dette er en Open Access-artikkel lisensiert under en Creative Commons Attribution License (), som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt at originalverket er sitert riktig..

Paclitaxel (P) og karboplatin (C) har betydelig aktivitet i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Ukentlig administrering av P er en aktiv, intens dose og har en gunstig toksisitetsprofil. Vi gjennomgikk retrospektivt data fra 51 påfølgende pasienter som fikk C og 1 og 8 cellegift (CT) i avansert stadium NSCLC for å vurdere effekt og toksisitet..

Pasienter behandlet i våre institusjoner med patologisk bevist NSCLC, metastaser i sentralnervesystemet, tilstrekkelig organfunksjon og helsestatus (PS), ECOG 0-2 fikk P 112,5 mg / m2 intravenøst ​​(IV) i 1 time på dag 1 og 8 deretter C AUC 5 IV i 1 time, gjentatt hver tredje uke. PC utstedte maksimalt 6 sykluser.

Medianalderen var 58 (i alderen 39-77) og 41 pasienter (80%) var menn. PS var 0/1/2 hos 29/17/5 pasienter, og stadium IIIA / IIIB / IV hos henholdsvis 3/14/34 pasienter. Gjennomsnittlig antall introduserte sykluser var 3 (1-6). Syv pasienter (14%) fullførte ikke de første 3 syklusene på grunn av død, progresjon, grad 3 overfølsomhet for P, eller mistet for å fortsette. Den beste analysen av responsen var delvis respons (PR) ved 45% og stabil sykdom (SD) ved 18%. Tolv pasienter (24%) fikk aktuell RT. Tretten pasienter (25%) fikk en 2. linjetransformasjon med progresjon. Ved en medianoppfølging på 7 måneder (område 1-20) døde 25 (49%) pasienter og 35 pasienter (69%) utviklet seg. Median total overlevelse (OS) var 11 ± 2 måneder (95% KI, 6-16), 1-års OS var 44%. Median tid til progresjon (TTP) var 6 ± 1 måned (95% KI, 4-8), forholdet mellom progresjonsfri overlevelse (PFS) var 20%. Vi observerte følgende grad 3 toksisiteter: asteni (10%), nevropati (4%), anoreksi (4%), anemi (4%), overfølsomhet overfor P (2%), kvalme / oppkast (2%), diaré (2 %) og nøytropeni (2%). To pasienter (4%) døde av febril nøytropeni. CT-doser ble redusert eller forsinket hos 12 pasienter (24%).

P på dag 1 og 8 og C hver tredje uke er et praktisk og ganske godt tolerert poliklinisk regime. Dette diett ser ut til å være relativt aktivt med diett administrert hver tredje uke..

Lungekreft er den viktigste årsaken til kreftdødsfall over hele verden. Omtrent 80% av alle lungekreftene er ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), og mer enn 50% av disse pasientene har lokal avansert eller metastatisk sykdom.

En metaanalyse av flere randomiserte studier har vist en beskjeden overlevelsesfordel for cisplatin-baserte regimer hos pasienter med avansert NSCLC [1,2]. I tillegg har cellegift (CT) vist seg å forbedre symptomene og forbedre livskvaliteten [3]. Tillegg av andre generasjons sekundære fôringsregimer med cisplatin eller karboplatin pluss nye midler som taxaner (paklitaksel og docetaksel), gemcitabin, vinorelbin viste økte responsrater og 1 års overlevelsesrate, men total overlevelse ble ikke endret [4-6],

Paclitaxel (P), det første taxan-antimikrotubuli-medikamentet, viste en total responsrate på 21-24% og en 1-års overlevelsesrate på 37-42% i fase II-studier hvor det ble brukt som et enkelt middel [7,8]. Den antiangiogene effekten av P er også rapportert (9). Karboplatin (C) viste også sammenlignbar aktivitet, men bedre toksisitetsprofil, enn cisplatin ved behandling av avansert NSCLC [10,11].

P og C brukt i kombinasjon av cellegiftkurer har betydelig aktivitet i NSCLC. En PC administrert hver tredje uke regnes som en av standardregimene som brukes over hele verden [10]. Ukentlig administrering av P er en aktiv, intens dose og har en gunstig toksisitetsprofil. For å evaluere effekten og toksisiteten til C og dag 1 og 8 P i avansert NSCLC, gjennomgikk vi retrospektivt 51 sekvenspasienter som fikk dette CT-diagrammet.

For dette ble alle pasienter med stadium III eller IV NSCLC vurdert som ble behandlet i de medisinske onkologiske avdelingene ved Marmara University Hospital, Dr. Lutfi Kirdar Research and Teaching Hospital, SSK Sureyasasa Joint and Cardiovascular Hospital og Gulhane Military Medical Hospital i juli 2002. år og august 2003 protokoll. Kvalifiserte pasienter må ha hatt patologisk bevist stadium III eller IV NSCLC ved presentasjon eller utviklet seg etter operasjonen, ytelsesstatus (PS) ECOG 0-2, objektiv målbar sykdom, tilstrekkelig benmargsfunksjon (WBC ≥ 3500 / mm3, hemoglobin ≥ 9 g / dl og blodplateantall ≥100.000 / mm3) og tilstrekkelig leverfunksjon (bilirubin ≤ 1,5 mg / dl og alaninaminotransferase ≤ 2 ganger øvre grense for normalt og ≤ 5 ganger øvre grense for normalt for pasienter med levermetastaser) og nyrefunksjon (kreatinin ≤ 1,5 mg / dl). Akseptabel cellegift eller strålebehandling (annet enn palliative beinmetastaser) var ikke tillatt. Pasienter med kjent sentralnervesystem (CNS) sykdom og ukontrollert hjerterytmeforstyrrelser ble ekskludert fra denne studien og ble behandlet med andre cellegiftkurer (enkeltdosemiddel eller kombinasjon av platina og vinorelbin, docetaxel eller gemcitabin).

Pasienter ble behandlet med P (112,5 mg / m2 / dag) på dag 1 og 8, etterfulgt av C (AUC 5/6) på dag 1, gjentatt hver tredje uke. Begge preparatene ble fortynnet i 250 ml normal saltvann og injisert intravenøst ​​(IV) i løpet av 1 time. Ingen vekstfaktorer ble introdusert. Antiallergisk medisinering inkluderte IV difenhydramin 50 mg, IV ranitidin 50 mg og IV deksametason 16 mg 1 time før administrering av R.

Toksisitetsvurdering og rutinemessig fysisk undersøkelse ble utført hver 3. uke. En fullstendig blodtelling (CBC) ble utført på dag 1 og 8 i hver syklus, og en lever- og nyrefunksjonstest ble utført annenhver syklus. Crane computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), and bone scans ble utført når det var klinisk indisert. Behandlingsbivirkninger ble vurdert i henhold til National Cancer Toxicity Criteria (CTC) versjon 2.0 [12]. Kolonistimulerende faktorer ble ikke brukt.

Respons ble vurdert av CT og bryst og / eller abdominal ved hver tredje syklus, og standardkriteriene til Verdens helseorganisasjon (WHO) ble brukt for å bestemme responsen [13]. Uavhengig av presentasjonsfasen var pasienter med delvis respons (PD), stabil sykdom (DM) eller progressiv sykdom (PD) på tidspunktet for CT kvalifisert for strålebehandling (RT) for primærterapi eller palliativ terapi. Behandlingen ble avbrutt for PD-pasienter. Pasienter med CR, PR eller SD fortsatte behandlingen etter 3 sykluser. PC ble gitt i maksimalt 6 kurs til pasienter med PR eller SD.

Pasientene ble bestrålt med CT-basert behandlingsplanlegging og flere landinger med tilpasset låsing til alle margene og behandlet med intrathoracale lymfeknuter og mediastinum opp til 40-41,4 Gy. Forsterkningen ble gitt til den primære svulsten. Den totale dosen på 60-61,2 Gy ble administrert i doser på 1,8-2 Gy i 5 dager i uken og avsluttet etter 6 uker.

Total overlevelse (OS) og tid til progresjon (TTP) ble vurdert fra diagnosedato til dødsdato (hvilken som helst årsak) og datoen for progresjon av den objektive sykdommen (død ble ansett som en progresjonshendelse hos henholdsvis pasienter som døde før sykdomsprogresjon). Overlevelsesraten ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden [14]. Forhåndsdefinert prediktiv verdi av alder (38 °, selv om de ble advart om bivirkninger av behandlingen. CT-doser ble redusert eller forsinket hos 12 pasienter (24%) (tabell 3).

Enfaseanalyse viste at pasienter med PS med 0, trinn III og PR etter 3. syklus av PC hadde et statistisk høyere OS (henholdsvis p = 0,015, p = 0,018 og p = 0,047) (Tabell 4). PS og sykdomsstadier ved presentasjon og respons på CT etter syklus 3 var også statistisk signifikante uavhengige prognostiske faktorer som påvirket OS i multivariat Cox regresjonsanalyse (henholdsvis p = 0,034, p = 0,049 og 0,021).

Det er vist at paklitaxel og karboplatin er effektiv og godt tolerert CT ved avansert NSCLC [10]. PC-en, levert hver tredje uke, er en av de mest brukte standardkartene over hele verden, basert på aktivitetsspekter og enkel administrasjon. Dette diett resulterer i en objektiv responsrate på 17-25% med en median overlevelsestid på 8 måneder hos pasienter med IIISC og IV pasienter med NSCLC. De viktigste toksisitetene i dette regimet er nevropati og nøytropeni [10,16].

Weekly P er en relativt ny strategi for å redusere toksisitet og øke doseintensitet og muligens effekt. Alvarez et al. brukte ukentlig P hos pasienter som utviklet seg eller holdt seg stabile på P gitt hver tredje uke og rapporterte at det kunne fremkalle respons hos 62,5% av pasientene med lav toksisitet [17]. Akerley studerte også ukentlig P-administrasjon i fase I og II [18-20]. De startet med en dose på R 175 mg / m2 / uke × 6 hver 8. uke i en fase II-studie, men måtte redusere dosen med opptil 50% på grunn av nøytropeni og nevropati med utvidet terapi. Derfor anbefalte de 150 mg / m2 som den ukentlige dosen P [20].

En ukentlig dose av P i kombinasjon med cisplatin eller C ble administrert til pasienter med NSCLC i Belani et al. [21,22]. De brukte denne kombinasjonen i en multisenter, tre-arm-studie hos 401 pasienter med stadium IIIB og IV sykdom [21]. I denne studien ble P gitt 100 mg / m2 / uke i 3 uker fra 4 ukers sykluser i hender I og II, med C eller AUC 6 på dag 1 eller AUC 2 på dag 1, 8 og 15 av hver av de fire 4 ukers sykluser. Den tredje fasen av denne studien besto av P (150 mg / m2) og C (AUC = 2), som ble gitt ut ukentlig i 6 av 8 uker i totalt to sykluser. En større prosentandel av pasientene i armene fikk en antatt CT-skanning (30% P og 55% C) sammenlignet med andre armer (28-29% P og 21-22% C). Pasienter på hånden, jeg mottok mer enn halvparten av den planlagte dosen C. Hovedårsakene til å stoppe behandlingen var sykdomsprogresjon (31%) og bivirkninger (15%). Gjennomsnittlig tid til progresjon og median overlevelsestid var signifikant høyere for arm I enn for arm II i stadium IIIB pasienter. Pasientens effekt var også statistisk assosiert med overlevelsestid. Pasienter med PS-0/1 hadde en lengre median PFS med behandling I enn pasient II, og pasienter med PS-2 hadde en høyere median OS med arm I enn andre. Selv om arm I ble lettest tolereres mellom tre armer, ble grad 3 eller 4 nøytropeni observert hos 22% av pasientene. I denne behandlingserfaringen hadde jeg en svarprosent på 32%, gjennomsnittlig TTP var 6,9 måneder, gjennomsnittlig OS-tid var 11,3 måneder og 1-års overlevelsesrate var 47%. I studien vår var responsraten 45%, median TTP var 6 måneder, gjennomsnittlig OS-tid var 11 måneder og 1-års overlevelsesrate var 44%. De fleste av våre pasienter besto av stadium III og IV sykdom, lik gruppen av pasienter i Belani-studien, som førte til lignende responsrater og overlevelsesdata [21]. Disse resultatene ser også ut til å være mer effektive enn tre-ukers diett for de samme legemidlene [10,16].

Vi brukte standarddosen P (225 mg / m2) hver tredje uke og delt på to påfølgende uker. C ble beregnet i henhold til Calverts formulering med AUC 5. Dette er en lavere dose enn C-dosen som ble brukt i andre fase III-studier i litteraturen. I studien vår hadde bare 4 pasienter (8%) 10% dosereduksjon og 16% av pasientene hadde en ukes forsinkelse i behandlingen på grunn av bivirkninger. I følge disse dataene mottok 76% av pasientene de planlagte dosene med medikamenter til avtalt tid. To pasienter (4%) døde av febril nøytropeni på grunn av en tre dagers forsinkelse på innleggelse på sykehus etter feber> 38 °, selv om de ble advart om bivirkninger av behandlingen. Det skal bemerkes at ingen av pasientene våre mottok noen kolonistimulerende faktorer..

Vi viste at responsen på behandlingen etter tredje syklus med CT var en av de uavhengige prognostiske faktorene som påvirket OS. Dette har allerede blitt rapportert av Socinski et al. at 4 CT-sykluser gir maksimal nytte som kan oppnås fra CT hos pasienter med stadium IIIB og IV NSCLC [23]. Smith et al. studerte også 3 sykluser mot 6 CT-sykluser i samme pasientgruppe og klarte ikke å demonstrere noen overlevelsesfordel i lengre behandlingsvarighet [24]. I tillegg var det en økning i bivirkninger som tretthet, kvalme og oppkast hos pasienter som fikk seks kurs.

PK-kombinasjonen har vist seg å ha en relativt mild toksisitetsprofil. Belani et al. observerte i fase I-studien at pasienter som fikk kombinasjonen PC hver tredje uke hadde mindre alvorlig trombocytopeni enn forventet fra C. I denne konklusjonen foreslo de at P-effekten, som reduserer blodplatene, reduseres med en doseavhengig side effekt av trombocytopeni C [25]. Dette fenomenet ble også vist av Ackerley [18] og Kearns [26]. Akerley rapporterte at antall blodplater økte med 17 000 / ml / uke med ukentlig P-administrering [18]. Belani antydet også mekanismen for denne beskyttende effekten av blodplater og sa at det kan innebære en viss endring av megakaryocytopoiesis eller trombocytopoiesis, noe som kan føre til økte nivåer av endogent trombopoietin eller andre cytokiner [27]. Kearns et al. antydet at foreløpig eksponering for P kan undertrykke inhibering av blodplatedannelse, som er assosiert med C [26]. Ingen av pasientene våre hadde trombocytopeni i løpet av dag 1 og 8 dagers CT-behandling med dag 1 hver tredje uke.

En av de hyppigste bivirkningene under vår behandling var nevropati, men den var vanligvis mild (grad 1 eller 2), med bare 4% av pasientene våre som hadde sensorisk nevropati av grad 3. Grad 3 eller 4 nevropati er rapportert å være 10–20% etter planer hver tredje uke [10,16]. Belani rapporterte 3-13% av grad 3 eller 4 nevropati, men forekomsten var lavere for 1 våpen (P gitt ukentlig og C hver fjerde uke) og 2 (P og S gitt ukentlig) på bare 5% og henholdsvis 3% [21]. Dette resultatet for arm 1 ligner på nevropati-poengsummen i studien vår..

I tillegg til å redusere toksisitet, øker ukentlig P-administrasjon også de antiangiogene og apoptotiske effektene av legemidler. Det metronomiske P-plottet har blitt studert grundig de siste årene. P har vist seg å hemme endotelcelleproliferasjon, motilitet, invasivitet og rotdannelse i både in vitro og in vivo Matrigel-analyser på en doseavhengig måte [9]. Belani et al. randomiserte pasienter med objektiv respons på ukentlige P- og C-regimer på to armer (støttende og våkne armer). Pasientene ble enten behandlet med ukentlig P (70 mg / m2 / uke × 3 uker av fire ukentlige sykluser) i serveringsskulderen eller fulgt til sykdomsprogresjon. De rapporterte at støttearmen ble sammenlignet med en kontrollgruppe og hadde en gjennomsnittlig PFC på 38 uker mot 29 uker, og et median OS på henholdsvis 75 uker mot 60 uker [21]. Selv om det ikke var noen statistisk signifikant forskjell mellom de to hendene, konkluderte forfatterne at dette kan være et resultat av det lave antallet pasienter som ble inkludert i studien (bare 65 pasienter i hver gruppe). Det er foreløpig ikke kjent om disse responsene har et antiangiogent grunnlag, eller om slike responser vil føre til en betydelig forlengelse av overlevelsen..

Selv om studien vår er en retrospektiv analyse, er den en av få manuskripter på denne PC-en som er planlagt i NSCLC i litteraturen..

Paclitaxel på dag 1 og 8 og karboplatin hver tredje uke er et praktisk og ganske godt tolerert poliklinisk regime. Dette diett ser ut til å være relativt aktiv når det gjelder regimer som foreskrives hver tredje uke. Denne grafen bør evalueres videre av veldesignede, randomiserte fase III-studier der den kan sammenlignes med standardregimer hos pasienter med avansert NSCLC..

Forfatteren (e) erklærer at de ikke har noen konkurrerende interesser.

PFY designet studien, fulgte pasienter, samlet inn data, utførte statistiske analyser og utarbeidet manuskriptet. NST fulgte pasientene og hjalp til med manuskriptet. MG fulgte pasienter og hjalp til med statistisk analyse. NFH, OT, AO, TS, MA fulgte pasientene. RA bekreftet diagnosen. Alle forfattere leste og godkjente det endelige manuskriptet.

Denne publikasjonen kan du få tilgang til her:

Samlet Kaplan-Meier Survival Curve

Progresjonsfri overlevelseskurve

Svarprosent og andrelinjebehandling med CT og RT

CT: cellegift; RT: strålebehandling; P: Paclitaxel; C: karboplatin; G: Gemcitabine; Cis: cisplatin

Toksisitet observert ved PC-behandling

Forutsigende faktorer i enveisanalyse av total overlevelse

† Gjennomsnittlig operativsystem er 15 ± 2 måneder

PS: ECOG helsestatus; NR: ikke oppnådd; CT: cellegift

Carboplatin + paklitaxel - den nye behandlingsstandarden for ubrukelig plateepitelkarsinom i endetarmen

Den nye kombinasjonen av karboplatin og paklitaksel har vist effekt som er sammenlignbar med cisplatin-5-fluorouracil (5-FU) -komplekset hos pasienter med inoperabel eller metastatisk endetarmskreft. Samtidig var overlevelsesgraden høyere ved bruk av den nye ordningen, og antallet og alvorlighetsgraden av toksiske effekter reduserte.

Pladecellekreft i endetarmen er en ganske sjelden sykdom. I løpet av de siste 10 årene har det imidlertid vært en betydelig økning i antall tilfeller av denne patologien. Den europeiske gjennomsnittlige årlige vekstraten var 2%.

Samtidig er det ingen standard for cellegift av denne svulsten, noe som til slutt fører til lav pasientoverlevelsesrate..

Resultatene av en ny studie, ledet av en internasjonal gruppe onkologer ledet av Sheela Rao fra Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust i London, ble presentert på European Society of Medical Oncology Congress i München.

Hvordan studien ble gjennomført

En utvidet randomisert studie ble gjennomført mellom 2014 og 2017 for å bestemme det mest effektive og sikreste cellegiftregimet for denne pasientgruppen..

Studien involverte 50 medisinske onkologiske sentre i forskjellige europeiske land - Storbritannia, Tyskland, Frankrike, Belgia, etc..

Alle pasienter som deltok i studien ble delt inn i to grupper. En gruppe fikk cisplatin i en dose på 60 mg / m² i en dag fra en behandlingssyklus på 21 dager og 5-fluorouracil i en dose på 1 g / m² i en dag fire ganger per behandlingssyklus.

Den andre gruppen fikk karboplatin i en dose på 80 mg / m² hver 28. dag i behandlingssyklusen i kombinasjon med paklitaksel i en dose på 80 mg / m² på dag 1, 8 og 15 i en 28-dagers syklus.

67% av pasientene var kvinner med en gjennomsnittsalder på 60 år. 12% hadde en lokalt avansert inoperabel svulst, og 88% hadde en metastatisk svulst.

Resultatene ble vurdert i henhold til følgende kriterier:

  • objektiv svulstregresjonsrate (RR);
  • progresjonsfri overlevelse (PFS);
  • antall og alvorlighetsgraden av bivirkninger;
  • livskvalitet (QOL).

Hva studien viste

Den totale overlevelsesraten med cisplatin / 5-FU-regimet var i gjennomsnitt 12,3 måneder, mens det med kombinasjonen karboplatin / paclitaxel var 20 måneder.

Trivselsmessige toksiske effekter på kombinasjonen cisplatin / 5-FU ble rapportert av 76% av pasientene, og 71% av pasientene i kombinasjonen karboplatin / paklitaksel.

Samtidig var hyppigheten av alvorlige bivirkninger 62% i det tradisjonelle behandlingsregimet, og bare 36% i den nye..

Når det gjelder frekvensen av tumorrespons på terapi under studien, viste begge ordningene nesten de samme resultatene..

Basert på studieresultatene konkluderte europeiske onkologer med at kombinasjonen av karboplatin + paklitaksel er mer å foretrekke for cellegift ved ubrukelig endetarmskreft..

Både den tradisjonelle og den nye ordningen viste sammenlignbare resultater i frekvensen og alvorlighetsgraden av svulstregresjon. Men det nye diagrammet viste signifikant færre alvorlige bivirkninger med lengre total pasientoverlevelse..

I tillegg demonstrerte denne studien nok en gang et høyt nivå av internasjonalt samarbeid om behandling av sjeldne kreftformer i Europa..

Ny standard for European Community of Medical Oncology (ESMO)

Etter en presentasjon på en konferanse i München ble kombinasjonen av karboplatin og paklitaksel vedtatt som den nye ESMO-standarden for førstevalg cellegift ved behandling av ubrukelig og metastatisk rektal plateepitelkarsinom (SCCA).

Denne ordningen anbefales for bruk i alle europeiske onkologiklinikker som den viktigste. Det nye behandlingsregimet bør også bli grunnlaget for innføring av nye lovende medisiner i andre og tredje fase av studien..

Det er planlagt at diett vil bli supplert med Ivilumab, samt kontrollpunkthemmere. Dette, som planlagt, vil gjøre det mulig å øke levetiden til pasienter med en slik diagnose betydelig..

Karboplatin / paclitaxel (Taxol) kombinasjon som induksjonsregime for biopsiprøvet stadium IIIA N2 ikke-småcellet lungekreft: en fase II-studie (EORTC 08958)

Publisert i: European Journal of Cancer, (2003)

M.E.R. O'Brien, * T. Splinter, E.F. Smith, B. Biesma, M. Krakowski, V.K.G. Tijan-Heinen, A. Van Bochov, J. Stigt, M.D.A. Smid-Gernerdt, K. Debruyan, K. Legrand og J. Giaccone på vegne av EORTC

abstrakt

Målet med denne studien var å dokumentere aktiviteten og toksisiteten til en paclitaxel (taxol) / karboplatin-kombinasjon som induksjonskjemoterapi i fase IIIA N2 ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter før definitiv topisk behandling i en stor pågående sammenlignende studie (EORTC 08941). 52 kvalifiserte, samtykkende, cellegift-naive pasienter med stadium IIIA N2 NSCLC (gjennomsnittsalder 60 år) som var i stand til å gjennomgå pneumonektomi, fikk paklitaxel 200 mg / m2 som en 3-timers infusjon etterfulgt av karboplatin til AUC 6 for tre kurs med et intervall på 3 uker. De fleste av pasientene fikk tre behandlinger. Det var ingen grad 3/4 anemi eller trombocytopeni. I løpet av alle behandlingsforløp hadde 6% (3 pasienter) leukopeni grad 3, og 63% (32/51 pasienter) hadde grad 3/4 nøytropeni. Én pasient (2%) utviklet febernøytropeni.

Det var ingen tidlige dødsfall eller dødsfall forbundet med toksiske effekter, og ingen overfølsomhetsreaksjoner ble notert. Alvorlig ikke-hematologisk toksisitet var sjelden, med unntak av grad 3 alopecia hos 39%, sløvhet i 8% og myalgi hos 6%. Blant pasienter som oppfylte kriteriet for deltakelse i studien (n = 52), ga en fullstendig respons (CR) og 32 ga en delvis respons (PR), som gir en samlet responsrate på 64% (95% konfidensintervall [KI] 49- 76%). Av de 15 pasientene som oppfylte studiekriteriene og ble randomisert til kirurgi etter induksjonskjemoterapi, ble tre pasienter ikke operert, og to pasienter hadde ikke en svulst i mediastinumnodene (17%).

Reseksjoner ble ansett som fullstendige hos to av de 12 pasientene. Median overlevelsesrate for alle kvalifiserte pasienter (n = 52) var 20,5 måneder (95% KI, 16,1% til 31,2%), estimert ettårsoverlevelse var 68,5% (95% KI, 55, 2 til 81,7%). Hos pasienter med stadium IIIA NSCLC er N2 paklitaxel / karboplatin et aktivt og meget godt tolerert induksjonsregime.

1. INTRODUKSJON

Fase IIIA ikke-småcellet lungekreft behandles vanligvis med en kombinasjon av cellegift og radikal strålebehandling. Denne behandlingsplanen var resultatet av en metaanalyse av initial radikal strålebehandling med eller uten cellegift fulgt. Blant 3033 pasienter med stadium IIIA NSCLC i gruppen som fikk kombinasjonsbehandling, var det en forbedring i total overlevelse med 4% (95% KI fra 1 til 7%) [1]. Flere nyere studier forsøkte å takle problemet annerledes ved å sammenligne cellegift fulgt av radikal strålebehandling med radikal strålebehandling alene, og fant at den kombinerte tilnærmingen ga de beste resultatene, med den kombinerte tilnærmingen som økte 5-års overlevelse med 11% [2].

Interessante resultater er rapportert ved bruk av cellegift etterfulgt av kirurgi versus kirurgisk tilnærming uten cellegift. Selv om disse studiene var rettet mot pasienter med tidlig operabel sykdom, inkluderte de pasienter med stadium IIIA. Interessen for denne tilnærmingen ble tilskyndet av to små fase III-studier beskrevet i 1994: begge forsøkene viste markante forbedringer i total overlevelse med neoadjuvant cellegift [3, 4]. I en amerikansk studie ble 60 pasienter randomisert i to grupper.

Den første fikk tre kurser med cyklofosfamid, etoposid og cisplatin før operasjonen, etterfulgt av kirurgi, etterfulgt av tre tilleggsbehandlinger med cellegift (n = 28); i den andre gruppen ble bare kirurgisk behandling brukt (n = 32). Alle pasienter med sviktende tumorer fikk ytterligere strålebehandling. Den totale responsen på preoperativ cellegift var 35%. Det var en signifikant forbedring i median overlevelse opp til henholdsvis 64 måneder og 11 måneder (P Ikke konsistentKompatibelMennKvinnerMedian (intervall)

WHOs funksjonelle status

T1N2M0T2N2M0T3N2M0SquamousAdenokarsinomStor celleAnnen

3.2. Hematologisk toksisitet

Grad 3/4 nøytropeni ble observert hos 63% av pasientene behandlet med paklitaksel / karboplatin. Bare en pasient (2%) hadde febril nøytropeni (grad 3). Grad 3/4 anemier eller trombocyopeni ble ikke observert (tabell 2). Det var ingen tidlige dødsfall eller dødsfall på grunn av giftige årsaker.

Tabell 2. Hematologisk toksisitet for alle forløp (N = 52)

Toksisitet *

0 (%)

JEG (%)

II (%)

III (%)

IV (%)

* Toksisitetsgrad i henhold til National Cancer Institute's General Toxicity Criteria.

** Det ble ikke utført granulocyttall for en pasient.

3.3. Ikke-hematologisk toksisitet

Grad 3/4 toksisitet var sjelden, bortsett fra alopecia (39%), sløvhet (8%) og myalgi (6%). De ikke-hematologiske toksiske effektene av grad 3/4 oppført nedenfor ble bare observert hos 2-4% av pasientene: artralgi, anoreksi, kvalme / oppkast, motorisk nevrotoksisitet, sensorisk nevrotoksisitet, kortpustethet, hudutslett. Ingen overfølsomhetsreaksjoner ble notert. Grad 1/2 sensorisk nevropati ble observert hos 71% av pasientene (tabell 3).

Tabell 3. Ikke-hematologiske toksiske effekter av grad 3/4 for alle kurs (N = 52)

Toksisitetsgrad

0 (%)

JEG (%)

II (%)

III (%)

IV (%)

Artralgi (leddsmerter)

Sløvhet (tretthet, kvalme)

Annen hudtoksisitet

3.4. Dosehastighet

Nittifire prosent av kvalifiserte pasienter fikk alle de tre kursene som planlagt i protokollen. Den eneste grunnen til å stoppe behandlingen på et tidlig stadium (6%) var sykdomsprogresjon. Median relativ dosehastighet levert var 99,6% (område 83,3-105,6%) for paklitaxel og 100% (område 80-130,5%) for karboplatin. Alvorlige doseringsprotokollbrudd oppstod hos fire pasienter, alle assosiert med en feil i beregningen av karboplatindosen (en overdose opptil 130,5%, og tre pasienter fikk for lav dose).

3.5. Svar på induksjonsterapi og tilleggsbehandling

Protokollen fastslo at CT-skanning av alle respondentene ville bli gjennomgått retrospektivt av et uavhengig panel av radiologer. Av dataene for 33 pasienter som oppfylte kriteriene og ga klinisk respons, ble data for 28 pasienter gjennomgått og responsen ble bekreftet. For de resterende fem pasientene ble det registrert logistiske problemer, og ikke alle CT-skanninger var tilgjengelige for gjennomgang. Disse svarene ble likevel akseptert og inkludert som kliniske svar. Av de 52 kvalifiserte pasientene svarte 33 pasienter (1 fullstendig respons og 32 delresponser), noe som resulterte i en total responsrate på 64% (95% KI 49% til 76%). I tillegg skjedde det ingen endringer hos 10 pasienter (19%), mens ni hadde sykdomsprogresjon (PZ) (17%) (tabell 4). I den generelle gruppen (pasienter som tilfredsstiller og ikke tilfredsstiller kriteriene) var svarprosenten 58%, og hos 21% av pasientene var det ingen endringer, og 16% tilhørte PZ-kategorien..

Av de 52 kvalifiserte pasientene ble 35 pasienter randomisert per protokoll (EORTC 08941) til ytterligere kirurgi (n = 15) eller strålebehandling (n = 20). Hovedårsaken til å nekte å referere til randomisering var utilstrekkelig respons (stabilisering eller progresjon av sykdommen). Blant 15 pasienter randomisert til den kirurgiske behandlingsgruppen, ble ikke tre pasienter operert. Av de resterende 12 pasientene hadde ikke to pasienter (17%) mediastinumnoder - disse dataene vil bli inkludert i en senere rapport om resultatene av EORTC 08941-studien.

Tabell 4. Beste respons på behandlingen i pasientgruppen som oppfyller kriteriene (N = 52)

Totalt (N = 52)
N (%)

Behandlingsresponsrate

% (95% konfidensintervall)

På tidspunktet for denne analysen, etter en medianoppfølging på 25,8 måneder, er 28 av 52 pasienter døde (54%). I 23 tilfeller (82%) var dødsfallet forbundet med diagnosen en ondartet sykdom. To pasienter døde av infeksjon under andre linjebehandling, en pasient døde av kardiovaskulære årsaker. I et annet tilfelle utviklet pulmonal hypertensjon 5 dager etter operasjonen, og pasienten døde. I et annet sistnevnte tilfelle er dødsårsaken ukjent. Median overlevelse var 20,5 måneder (95% KI 16,1 til 31,2 måneder), og estimert 1-års overlevelse var 68,5% (95% KI 55,2 til 81, 7%).

4. DISKUSJON

Kombinasjonen av karboplatin og paklitaksel har blitt standard palliativ cellegiftbehandling for NSCLC på grunn av brukervennligheten (på poliklinisk basis hver 3. uke) og på grunn av den akseptable toksisitetsprofilen. Paclitaxel i kombinasjon med cisplatin er testet i flere fase III-studier. ECOG-studien sammenlignet en kombinasjon av paklitaxel (to doser på 250 og 135 mg / m2) med cisplatin av en etoposid / cisplatin-kombinasjon [13]. Begge dosene av paklitaksel med cisplatin ga lignende responsrater, som var høyere enn de i etoposid / cisplatin-gruppen (32%, 27% og 12%). Følgelig ble de to paclitaxel / cisplatin-armene samlet for overlevelsesanalyse. Median overlevelse økte med omtrent 2 måneder (10,6 måneder versus 7,7 måneder; P = 0,048) i paclitaxel / cisplatin-gruppene, og 1-års overlevelsesrate ble også forbedret (39% versus 37% versus 32%). EORTC utførte en to-arm-studie som sammenlignet kombinasjonen av cisplatin / paklitaxel og cisplatin / tenoposid, og selv om den totale responsen var høyere (henholdsvis 36 og 25%; P = 0,03) for paklitaxel-gruppen, ble det funnet forskjeller i overlevelse mellom de to behandlingsregimene. hadde ikke. Livskvalitet var best i paklitaxel-gruppen i 6 uker, men ikke i 12 uker [14].

Testresultater ved bruk av paklitaxel og karboplatin begynner først nå å vises i litteraturen. I den siste SWOG-studien (SWOG 9509) ble kombinasjonen av vinorelbine / cisplatin og paclitaxel 225 mg / m2 pluss karboplatin (lj AUC 6) sammenlignet i en randomisert fase III-studie..

Objektive responsrater og median overlevelse var like for begge gruppene (27% og 8 måneder); overlevelsesraten i 1 år var også den samme (36% og 37%; forskjellen er ikke signifikant). Livskvaliteten var lik, med omtrent 60% av pasientene som ga en forbedring eller stabilisering av livskvaliteten i begge studiegruppene. Kostnadene ved behandling med en kombinasjon av paklitaxel / karboplatin er imidlertid flere ganger høyere enn for en kombinasjon av vinorelbin / cisplatin [15, 16].

En firearmsstudie på 1207 pasienter sammenlignet de fire mest brukte dobbeltkombinasjonene av platina i behandlingen av NSCLC [17]. Hovedkriteriet var overlevelse. Det var ingen formelle livskvalitetsvurderinger eller sammenligninger av kostnader. I begynnelsen inkluderte studien pasienter med FS 0, 1 og 2. De dårlige resultatene og toksisiteten i FS 2-gruppen førte imidlertid til at denne kategorien pasienter ble ekskludert fra studien. De fire regimene som ble sammenlignet var cisplatin / paclitaxel, cisplatin / gemcitabin, karboplatin / paclitaxel og cisplatin / docetaxel. Svarprosenten var omtrent 20%, og median overlevelsesrate var den samme omtrent 8 måneder; overlevelsesraten i en periode på 1 år var 31-36%. Selv om responsraten (15,3%) og tiden til progresjon (3,3 måneder) var lavest for kombinasjonen karboplatin / paklitaksel, var ikke dette resultatet statistisk signifikant, og median og 1-års overlevelsesrate var ikke dårligere enn de tre andre ordningene. Av pasientene som ble behandlet med karboplatin og paklitaksel, ble 53% trukket ut av studien på grunn av sykdomsprogresjon; i gruppen behandlet med cisplatin og paklitaksel var denne verdien 44% (P

Litteratur
1. Ikke-småcellet lungekreft-samarbeid. Gruppekjemoterapi ved ikke-småcellet lungekreft: en metaanalyse ved hjelp av oppdaterte data om individuelle pasienter fra 52 randomiserte kliniske studier. Br Med J 1995, 311, 899-909.
2. Dillman RO, Herndon J, Scagren SL, Eaton Jr WL, Green MR. Forbedret overlevelse i stadium III ikke-småcellet lungekreft: syv års oppfølging av kreft og leukemigruppe B (CALGB) 8433-studie. J Natl Cancer Inst 1996, 88, 1210-1215.
3. Roth JA, Fossella F, Komaki R, et al. En randomisert studie som sammenlignet perioperativ cellegift og kirurgi med kirurgi alene i resekterbar stadium IIIA ikke-småcellet lungekreft. J Natl Cancer Inst 1994, 86, 673-680.
4. Resell R, Gomez-Codina J, Camps C, et al. En randomisert studie som sammenlignet preoperativ cellegift pluss kirurgi med kirurgi alene hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft.
N Engl J Med 1994,330, 153-158.
5. Roth JA, Atkinson EN, Fossella F, et al. Langsiktig oppfølging av pasienter registrert i en randomisert studie som sammenligner perioperativ cellegift og kirurgi med kirurgi alene i resekterbar stadium IIIA ikke-småcellet lungekreft. Lungekreft 1998, 21, 1-6.
6. Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C, et al. Preseksjonell cellegift i fase IIIA ikke-småcellet lungekreft: en 7-årig vurdering av en randomisert kontrollert studie. Lungekreft 1999, 26, 7-14.
7. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D, et al. Preoperativ cellegift fulgt av kirurgi sammenlignet med primærkirurgi i resekterbart stadium I (unntatt T1NO), II og IIIa ikke-småcellet lungekreft. J Clin Oncol 2002, 20, 247-253.
8. Giaccone G, Huizing M, Postmus PE, et al. Dosefinnende og sekvenseringsstudie av paclitaxcl og karboplatin i ikke-småcellet lungekreft. Semin Oncol 1995, 22 (Suppl. 9), 78-82.
9. Simon R. Optimal to-trinns design for fase II kliniske studier. Control Clin Trials 1989, 10, 1-10.
10. Kaplan EL, Meier P. Ikke-parametrisk estimering fra ufullstendige observasjoner. J Am Stat Assoc 1958, 53, 457-481.
11. Calvcrt AH, Newcll DR, Gumbrcll LA, et al. Karboplatindosering: prospektiv evaluering av en enkel formel basert på nyrefunksjon. J Clin Oncol 1989, 7, 1748-1756.
12. Cockcroft DW, Gault MH. Prediksjon av kreatininclearance fra serumkreatinin.
Nephron 1976, 16, 31-41.
13. Bonomi P, Kim K, Fairclough D, et al. Sammenligning av overlevelse og livskvalitet hos avanserte ikke-småcellet lungekreftpasienter behandlet med to doseringsnivåer av paklitaxel kombinert med cisplatin versus etoposid med cisplatin: resultater fra en studie fra Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2000, 18, 623-631.
14. Giacconc G, Splinter TA, Dcbruync C, et al. Randomisert studie av paclitaxel-cisplatin versus cisplatin-teniposid hos pasienter med avansert lungekreft som ikke er småcellet. European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 1998, 16, 2133-2141.
15. Kelly K, Crowley J, Bunn Jr PA, el al. Randomisert fase III-studie av paklitaxel pluss karboplatin versus vinorelbin pluss cisplatin ved behandling av pasienter med avansert lungecancer som ikke er småceller: en studie fra Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2001, 19, 3210-3218.
16. Ramscy S, Moinpour C, Lovato L, Grcvstad P, Kelly K, Presant C. En økonomisk analyse av Southwest Oncology Group Trial S9509: cisplatin / vinorelbine vs. karboplatin / paclitaxel for avansert ikke-småcellet lungekreft. Proc Am Soc din Oncol 2000, 489a (abstr 1913).
17. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Sammenligning av fire cellegiftkurer for avansert ikke-småcellet lungekreft. N Engl J Med 2002, 346, 92-98.
18. Pistcrs KM, Ginsberg RJ, Giroux DJ, et al. Induksjon cellegift før kirurgi for tidlig stadium lungekreft: en ny tilnærming. Bimodality Lung Oncology Team. J Thorac Cardiovasc Surg 2000, 119, 429-439.
19. Siegenthaler MP, Pisters KM, Merriman KW, et al. Preoperativ cellegift for lungekreft øker ikke kirurgisk sykelighet. Ann Thorac Surg2001, 71, 1105-1111.
20. Roberts JR, Eustis C, Devore R, Carbone D, Choy H, Johnson D. Induksjonskjemoterapi øker perioperative komplikasjoner hos pasienter som gjennomgår reseksjon for ikke-småcellet lungekreft. Ann Thorac Surg 2001, 72, 885-888.
21. Van Zandwijk N, Smit EF, Kramer GW, et al. Gemcitabin og cisplatin som induksjonsregime for pasienter med biopsiprøvd stadium IIIA N2 ikke-småcellet lungekreft: en fase II-studie av European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group (EORTC 08955). J Clin Oncol 2000, 18, 2658-2664.

Paclitaxel (Paclitaxel)

Russisk navn

Stoffets latinske navn er Paclitaxel

Kjemisk navn

[2aR [2a-alfa, 4-beta, 4a-beta, 6-beta, 9-alfa (alphaR *, betaS *), 11-alfa, 12-alfa, 12a-alfa, 12b-alfa]] - beta- (Benzoylamino) -alfa-hydroksybenzenpropansyre 6,12b-bis (acetyloxy) -12- (benzoyloxy) -2a, 3,4,4a, 6,9,10,11,12,12a, 12b-dodecahydro-4,11 -dihydroksy-4a, 8,13,13-tetrametyl-5-okso-7,11-metano-1 H-cyklodeca [3,4] benz [1,2-b] okset-9-yleter

Brutto formel

Farmakologisk gruppe av stoffet Paclitaxel

  • Plantebaserte antineoplastiske midler

Nosologisk klassifisering (ICD-10)

  • C15 Ondartet svulst i spiserøret
  • C16 Ondartet svulst i magesekken
  • C34 Ondartet svulst i bronkier og lunge
  • C46 Kaposis sarkom
  • C50 Ondartede svulster i brystet
  • C53 Ondartet svulst i livmorhalsen
  • C56 Ondartet svulst i eggstokken
  • C61 Ondartet svulst i prostata
  • C67 Ondartet svulst i blæren
  • C76.0 Ondartet svulst i hode, ansikt og nakke
  • C95 Leukemi, uspesifisert celletype

CAS-kode

Kjennetegn ved stoffet Paclitaxel

Urte antineoplastisk middel. Alkaloiden som er isolert fra barken på barlindtreet (Taxus brevifolia) oppnås også på en halvsyntetisk og syntetisk måte. Hvitt eller nesten hvitt krystallinsk pulver. Uoppløselig i vann. Svært lipofil. Smelter ved 216–217 ° C. Molekylvekt - 853,9.

Farmakologi

Har en cytotoksisk antimitotisk effekt. Aktiverer montering av mikrotubuli fra tubulin-dimerer og stabiliserer dem, og forhindrer depolymerisering. Som et resultat hemmer den den dynamiske omorganiseringen av det mikrotubulære nettverket i mellomfasen og under mitose. Inducerer en unormal ordning av mikrotubuli i bunter gjennom hele cellesyklusen og dannelsen av flere stellate klumper (asters) under mitose.

De farmakokinetiske parametrene for paklitaxel ble bestemt etter infusjoner av legemidlet i doser på 135 og 175 mg / m2 i 3 og 24 timer under fase 3 randomiserte studier på pasienter med eggstokkreft. Ved administrering intravenøst ​​i 3 timer i en dose på 135 mg / m 2 Cmaks var 2170 ng / ml, AUC - 7952 ng / t / ml; med innføring av samme dose innen 24 timer - henholdsvis 195 ng / ml og 6300 ng / t / ml. Cmaks og AUC er doseavhengig. Ved en 3-timers infusjon fører en 30% doseøkning (fra 135 til 175 mg / m2) til en økning i Cmaks og AUC med henholdsvis 68 og 89%, med en 24-timers infusjon Cmaks øker med 87%, AUC - med 26%.

In vitro-studier har vist at ved konsentrasjoner av paklitaxel binder 0,1-50 μg / ml 89-98% av stoffet til serumproteiner..

Etter intravenøs administrering av paklitaxel er dynamikken i reduksjonen i plasmakonsentrasjonen bifasisk: den første raske reduksjonen gjenspeiler fordelingen i vevet og dets signifikante utskillelse. Den senere fasen skyldes delvis den relativt langsomme frigjøringen av paklitaxel fra vev. Ved intravenøs administrering er halvfordelingstiden fra blod til vev i gjennomsnitt 30 minutter. Synes Vss ved en 24-timers infusjon er 227–688 l / m 2. Den trenger lett inn og absorberes av vev, akkumuleres hovedsakelig i lever, milt, bukspyttkjertel, mage, tarm, hjerte, muskler. Etter intravenøs infusjon (1–24 timer) er gjennomsnittsverdiene for den kumulative utskillelsen av uforandret substans i urinen 1,3-12,6% av dosen (15-275 mg / m 2), noe som indikerer omfattende ekstrarenal clearance. Etter intravenøs infusjon av paklitaxel (15-275 mg / m) i 1; 6 eller 24 timer ble 1,3-12,6% av den administrerte dosen utskilt av nyrene uendret. Etter en 3-timers infusjon av radioaktivt paklitaksel i doser på 225-250 mg / m2 i 120 timer, ble 14% av det radioaktive legemidlet utskilt av nyrene, 71% - av tarmene. Tarmene fjernet 5% av det administrerte radiofarmaka uendret, resten var metabolitter, hovedsakelig 6-alfa-hydroksypaclitaxel.

In vitro-studier på humane levermikrosomer viste at paklitaksel metaboliseres i leveren med deltakelse av CYP2C8-isoenzym til 6-alfa-hydroksypaklitaksel og med deltagelse av CYP3A4-isoenzym til 3-para-hydroksypaklitaksel og 6-alfa-3-paradihydroksypaklitaksel. Effekten av nedsatt nyrefunksjon på metabolismen etter en 3-timers infusjon er ikke undersøkt. T1/2 og total clearance er variabel (avhengig av dose og varighet av intravenøs administrering): ved doser på 135-175 mg / m2 og infusjonsvarighet på 3 eller 24 timer, gjennomsnittlig T1/2 er i området 13,1–52,7 t, klaring - 12,2–23,8 l / t / m 2.

Kreftfremkallende egenskaper, mutagenitet, effekter på fruktbarhet

Det er ikke utført kreftfremkallende studier av paklitaksel på forsøksdyr.

Paclitaxel var mutagent i in vitro-tester (kromosomavvik i humane lymfocytter) og in vivo (mikronukleustest hos mus). Viste ikke mutagen aktivitet i Ames-testen i analysen av genmutasjoner på CHO / HGPRT-celler (test med hypoksantin-guaninfosforibosyltransferase av ovarieceller fra kinesisk hamster).

Eksperimentelle studier har vist at når pakinaksel administreres intravenøst ​​til rotter i en dose på 1 mg / kg (6 mg / m 2), forårsaker det fruktbarhet og har en toksisk effekt på fosteret. Når det ble administrert intravenøst ​​til kaniner i en dose på 3 mg / kg (33 mg / m 2) under organogenese, hadde det en toksisk effekt på kvinner og embryoer eller fostre..

Påføring av stoffet Paclitaxel

Eggstokkreft:

- Førstelinjebehandling i kombinasjon med platinapreparater hos pasienter med avansert eggstokkreft eller med gjenværende tumor (mer enn 1 cm) etter den første laparotomien;

- 2. linjebehandling hos pasienter med metastatisk eggstokkreft etter standardbehandling som ikke ga et positivt resultat.

Epitelial eggstokkreft, primær peritoneal kreft eller egglederkreft i kombinasjon med karboplatin.

Brystkreft:

- adjuvant terapi hos pasienter med lymfeknute-metastaser etter standard kombinert behandling;

- Førstelinjebehandling hos pasienter med avansert kreft eller metastatisk kreft etter et tilbakefall av sykdommen innen 6 måneder etter starten av adjuverende behandling med inkludering av antracyklinmedisiner, i fravær av kontraindikasjoner for deres bruk;

- Førstelinjebehandling hos pasienter med avansert kreft eller metastatisk brystkreft i kombinasjon med antracyklinmedisiner i fravær av kontraindikasjoner for deres bruk, eller i kombinasjon med trastuzumab hos pasienter med immunhistokjemisk bekreftede 2+ eller 3+ HER-2-ekspresjonsnivåer;

- 2. linjebehandling hos pasienter med avansert kreft eller metastatisk brystkreft med sykdomsprogresjon etter kombinasjons cellegift. Tidligere behandling bør inkludere antracyklinmedisiner i fravær av kontraindikasjoner for deres bruk.

Ikke-småcellet lungekreft:

- Førstelinjebehandling i kombinasjon med platina eller som monoterapi hos pasienter som ikke er planlagt for kirurgi og / eller strålebehandling.

AIDS-relatert Kaposis sarkom:

- 2. linje terapi.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet; det opprinnelige innholdet av nøytrofiler er mindre enn 1,5 · 109 / l hos pasienter med solide svulster; innledende eller registrert i løpet av behandlingen, innholdet av nøytrofile celler under 1 · 10 9 / l hos pasienter med Kaposis sarkom forårsaket av AIDS; samtidig alvorlige ukontrollerte infeksjoner hos pasienter med Kaposis sarkom; alvorlig leverfunksjon graviditet og amming; barnas alder (sikkerhet og effektivitet ved bruk hos barn er ikke bestemt).

Begrensninger for bruk

Inhibering av beinmarg hematopoiesis (inkludert etter tidligere cellegift eller strålebehandling); trombocytopeni (mindre enn 100109 / l); mild til moderat leversvikt; akutte smittsomme sykdommer (inkludert helvetesild, vannkopper, herpes), alvorlig kranspulsårssykdom; en historie med hjerteinfarkt; arytmi.

Påføring under graviditet og amming

Kontraindisert under graviditet (mulig embryo- og fostertoksisk effekt).

FDA Handlingskategori - D.

Amming bør avbrytes under behandlingen (det er ikke kjent om paklitaxel går over i morsmelk).

Bivirkninger av stoffet Paclitaxel

Bivirkninger varierer vanligvis ikke i hyppighet eller alvorlighetsgrad ved behandling av eggstokkreft, brystkreft, ikke-småcellet lungekreft eller Kaposis sarkom. Imidlertid er infeksjoner (inkludert opportunistiske), hematopoiesis-undertrykkelse og febernøytropeni vanligere og mer alvorlige enn vanlig hos pasienter med AIDS-relatert Kaposis sarkom..

Erfaring med kliniske studier (med monoterapi)

Samlede data fra 10 studier, inkludert 812 pasienter (493 eggstokkreft, 319 brystkreft), ved bruk av forskjellige doser og med forskjellig administrasjonsvarighet av paklitaxel, ble følgende bivirkninger observert.

Hematologisk: nøytropeni mindre enn 2 10 9 / l (90%), nøytropeni mindre enn 0,5 10 9 / l (52%), leukopeni mindre enn 4 10 9 / l (90%), leukopeni mindre enn 1 10 9 / l (17%), trombocytopeni mindre enn 100 109 / l (20%), trombocytopeni mindre enn 50 109 / l (7%), anemi - Hb-nivå mindre enn 110 g / l (78%), anemi - Hb-nivå mindre enn 80 g / l (16%).

Undertrykkelse av benmargsfunksjon (hovedsakelig nøytropeni) er den viktigste toksiske effekten som begrenser dosen av paklitaksel..

Nøytropeni avhenger mindre av dosen av legemidlet og mer av varigheten av administrasjonen (mer uttalt med en 24-timers infusjon). Det laveste nivået av nøytrofiler observeres vanligvis på 8. til 11. behandlingsdag, og normalisering skjer 22. dag. En økning i temperaturen ble observert hos 12% av pasientene, smittsomme komplikasjoner - hos 30% av pasientene. Det dødelige utfallet ble registrert hos 1% av pasientene med diagnoser av sepsis, lungebetennelse og peritonitt. De vanligste infeksjonene assosiert med nøytropeni er urinveier og øvre luftveisinfeksjoner.

Ved utvikling av trombocytopeni observeres vanligvis det laveste antall blodplater den 8.-9. Behandlingsdagen. Blødning (14% av tilfellene) var lokal, hyppigheten av deres forekomst var ikke relatert til dosen og tidspunktet for administrering.

Hyppigheten og alvorlighetsgraden av anemi var ikke avhengig av dose og administrasjonsmåte for paklitaxel. Transfusjon av røde blodlegemer var nødvendig hos 25% av pasientene, blodplatetransfusjon - hos 2% av pasientene.

Hos pasienter med Kaposis sarkom, som utviklet seg mot bakgrunnen for AIDS, kan hemming av benmargshematopoiesis, infeksjoner og febernøytrikropeni forekomme oftere og har en mer alvorlig forløp.

Overfølsomhetsreaksjoner. Hyppigheten og alvorlighetsgraden av overfølsomhetsreaksjoner var ikke avhengig av dose eller administrasjonsmåte for paklitaxel. Hos alle pasienter under kliniske studier ble tilstrekkelig premedisinering utført før administrering av paklitaxel. Overfølsomhetsreaksjoner ble observert hos 41% av pasientene og manifesterte seg hovedsakelig i form av rødme (28%), utslett (12%), arteriell hypotensjon (4%), kortpustethet (2%), takykardi (2%) og arteriell hypertensjon (1%). Alvorlige overfølsomhetsreaksjoner som krevde terapeutisk intervensjon (kortpustethet som krevde bruk av bronkodilatatorer, arteriell hypotensjon som krevde terapeutisk intervensjon, angioødem, generalisert urtikaria) ble observert i 2% av tilfellene. Disse reaksjonene er sannsynligvis histaminmediert. I tilfelle alvorlige overfølsomhetsreaksjoner, bør infusjonen av legemidlet stoppes umiddelbart og symptomatisk behandling startes, og legemidlet bør ikke administreres på nytt.

Kardiovaskulær. Arteriell hypotensjon (12%, n = 532) eller hypertensjon og bradykardi (3%, n = 537) ble observert under legemiddeladministrering. Alvorlige bivirkninger ble observert i 1% av tilfellene, som inkluderte synkope, hjerterytmeforstyrrelser (asymptomatisk ventrikulær takykardi, bigeminy og fullstendig AV-blokk og synkope), hypertensjon og venøs trombose. En pasient med synkope med 24-timers infusjon av paklitaxel i en dose på 175 mg / m2 utviklet progressiv, dødelig hypotensjon.

Under kliniske studier ble abnormiteter i EKG også observert (23%). I de fleste tilfeller var det ingen klar sammenheng mellom bruk av paklitaksel og EKG-endringer, og endringene var ikke klinisk signifikante eller hadde minimal klinisk betydning. Hos 14% av pasientene med normale EKG-parametere, før de ble registrert i studien, oppstod EKG-abnormiteter under behandlingen..

Nevrologisk. Hyppigheten og alvorlighetsgraden av nevrologiske manifestasjoner var doseavhengig, men de ble ikke påvirket av varigheten av infusjonen. Perifer nevropati, hovedsakelig manifestert i form av parestesi, ble observert hos 60% av pasientene, i alvorlig form - hos 3% av pasientene forårsaket det i 1% av tilfellene at legemidlet ble avbrutt. Forekomsten av perifer nevropati økte med en økning i total dose av paklitaxel. Symptomer opptrer vanligvis etter gjentatt bruk og forbedres eller forsvinner i løpet av få måneder etter avsluttet behandling. Eksisterende nevropati på grunn av tidligere behandling er ikke en kontraindikasjon for behandling med paklitaksel.

Andre alvorlige nevrologiske lidelser observert etter administrering av paklitaxel (mindre enn 1% av tilfellene): kramper av grand mal-typen, ataksi, encefalopati. Det har vært rapporter om nevropati på nivået av det autonome nervesystemet, noe som har ført til lammende tarmobstruksjon.

Artralgi / myalgi ble observert hos 60% av pasientene og var alvorlig hos 8% av pasientene. Symptomene var vanligvis forbigående, dukket opp 2-3 dager etter paklitakseladministrasjon og forsvant i løpet av få dager.

Levertoksisitet. Økninger i serum AST, alkalisk fosfatase og bilirubinnivåer ble observert hos henholdsvis 19% (n = 591), 22% (n = 575) og 7% (n = 765) pasienter. Tilfeller av levernekrose og encefalopati av leveropprinnelse med dødelig utgang er beskrevet.

Mage-tarmkanalen. Kvalme / oppkast, diaré og mucositis ble rapportert hos 52; 38 og 31% av pasientene var mild eller moderat. Mucositis har blitt rapportert oftere med 24-timers infusjon enn med 3-timers infusjon. I tillegg ble fenomenene tarmobstruksjon eller perforering, nøytropen enterokolitt (tyflitis), mesenterisk arterietrombose (inkludert iskemisk kolitt) observert..

Reaksjoner på intravenøst ​​injeksjonssted (13%): lokalt ødem, smerte, erytem, ​​indurasjon. Disse reaksjonene er vanligere etter en 24-timers infusjon enn etter en 3-timers infusjon. Foreløpig er ingen spesifikke former for behandling kjent for reaksjoner assosiert med legemiddelekstravasasjon. Det er rapporter om utviklingen av flebitt og cellulitt med introduksjonen av paklitaxel.

Andre giftige manifestasjoner. Reversibel alopecia ble observert hos 87% av pasientene. Fullstendig hårtap forekommer hos nesten alle pasienter mellom 14. og 21. behandlingsdag. Det var en pigmenteringsforstyrrelse eller misfarging av neglesengen (2%). Forbigående kutane endringer ble også observert på grunn av økt følsomhet for paklitaksel. Ødem ble rapportert hos 21% av pasientene, inkl. i 1% - i en uttalt form, men disse tilfellene var ikke årsaken til seponering av stoffet. I de fleste tilfeller var ødemet fokalt og sykdomsrelatert. Det har vært rapporter om tilbakefall av strålingsrelaterte hudreaksjoner.

Data etter markedsføring av paklitaksel bivirkninger (med monoterapi)

Forekomsten av bivirkninger er gitt i samsvar med følgende skala: veldig ofte (≥ 1/10); ofte (≥1 / 100 - inkludert dødelig); veldig sjelden - anafylaktisk sjokk.

Fra nervesystemet: sjelden - motorisk nevropati (som fører til svak svakhet i lemmer); veldig sjelden - forvirring, kramper, svimmelhet, hodepine.

Fra CVS: svært sjelden - atrieflimmer, supraventrikulær takykardi, sjokk.

Fra luftveiene: sjelden - kortpustethet, pleural effusjon, respirasjonssvikt, interstitiell lungebetennelse, lungefibrose, lungeemboli; veldig sjelden - hoste.

Fra fordøyelseskanalen: sjelden - pankreatitt; svært sjelden - pseudomembranøs kolitt, spiserør, forstoppelse, ascites, anoreksi.

Fra siden av synsorganet: svært sjelden - reversible lesjoner i synsnerven og / eller synshemming (ciliated scotoma, eller okulær migrene), fotopsi, ødeleggelse av glasslegemet i øyet; frekvens ukjent - makulaødem.

Fra siden av hørselsorganet: svært sjelden - hørselstap, tinnitus, svimmelhet (vestibulær svimmelhet), ototoksisitet.

På hudens side er subkutant vev og hudvedlegg: sjelden - kløe, utslett, hudfoliering, hudnekrose og fibrose, hudlesjoner som ligner effekten av strålebehandling; veldig sjelden - Stevens-Johnsons syndrom, epidermal nekrolyse, eksudativ erythema multiforme, eksfoliativ dermatitt, urticaria, onykolyse; frekvens ukjent - sklerodermi, kutan lupus erythematosus.

Fra muskuloskeletalsystemet: frekvens ukjent - systemisk lupus erythematosus.

Fra laboratoriets parametere: sjelden - en økning i konsentrasjonen av serumkreatinin.

Andre: sjelden - lungebetennelse, sepsis, asteni, generell ubehag, feber, dehydrering, perifert ødem; frekvens ukjent - tumorlysesyndrom.

Bivirkninger av kombinasjonsbehandling

Paclitaxel + cisplatin i første linje av eggstokkreftbehandling

Forekomsten og alvorlighetsgraden av nevrotoksisitet, artralgi / myalgi og overfølsomhet er høyere sammenlignet med cyklofosfamid og cisplatinbehandling. Tvert imot er manifestasjoner av myelosuppresjon mindre vanlig og mindre uttalt enn ved bruk av cyklofosfamid og cisplatin. Manifestene av alvorlig nevrotoksisitet når det brukes i kombinasjon med cisplatin i en dose på 75 mg / m 2, observeres sjeldnere ved bruk av paklitaxel i en dose på 135 mg / m 2 som en 24-timers infusjon enn når den administreres i en dose på 175 mg / m 2 som en 3- infusjon hver time.

Paclitaxel + Trastuzumab i brystkreftbehandling

Når paklitaxel ble brukt i kombinasjon med trastuzumab i første behandlingslinje for metastatisk brystkreft, ble følgende bivirkninger observert oftere enn ved paklitaksel monoterapi: hjertesvikt, infeksjoner, kulderystelser, feber, hoste, utslett, artralgi, takykardi, diaré, økt blodtrykk, neseblod, kviser, herpesutbrudd, utilsiktet traumer, søvnløshet, rhinitt, bihulebetennelse, reaksjoner på injeksjonsstedet.

Bruk av paklitaxel i kombinasjon med trastuzumab i 2. behandlingslinje (etter antracyklinmedisiner) førte til en økning i frekvensen og alvorlighetsgraden av hjerteavvik (i sjeldne tilfeller dødelig) sammenlignet med paklitaxel monoterapi. I de fleste tilfeller var bivirkningene reversible etter passende behandling.

Paclitaxel + Doxorubicin i brystkreftbehandling

Det har vært tilfeller av hjertesvikt hos pasienter som ikke tidligere hadde fått cellegift. Hos pasienter som fikk tidligere kur med cellegift, spesielt ved bruk av antracykliner, ble hjertedysfunksjon ofte observert en reduksjon i venstre ventrikkelutkastfraksjon og ventrikulær svikt. I sjeldne tilfeller ble hjerteinfarkt notert.

Paclitaxel + strålebehandling

Tilfeller av strålingspneumonitt er rapportert hos pasienter som samtidig ble foreskrevet paklitaksel og strålebehandling.

Interaksjon

Cisplatin. I følge kliniske studier, med innføring av paklitaxel etter infusjon av cisplatin, ble mer uttalt myelosuppresjon og en reduksjon i clearance av paklitaxel observert med ca. 33% sammenlignet med omvendt administrasjonssekvens (paklitaxel før cisplatin).

Doxorubicin. Når paklitaxel brukes sammen med doksorubicin, kan serumnivåene av doksorubicin og dets aktive metabolitt doksorubicinol øke. Bivirkninger som nøytropeni og stomatitt er mer markante når paklitaksel brukes før doxorubicin gis, samt når infusjonen er lenger enn anbefalt..

Substrater, induktorer og hemmere av CYP2C8 og CYP3A4 isoenzymer. Paclitaxel metaboliseres med deltagelse av CYP2C8- og CYP3A4-isoenzymer, og det bør derfor utvises forsiktighet ved bruk av paklitaxel under behandling med substrater (for eksempel midazolam, buspiron, felodipin, lovastatin, eletriptan, sildenafil, simvastatin, triazolam, reproduksjon av legemidlet, og fenytoin, efavirenz, nevirapin) eller hemmere (f.eks. erytromycin, fluoksetin, gemfibrozil, ketokonazol, ritonavir, indinavir, nelfinavir) av disse isoenzymer.

I in vitro-studier hemmer ketokonazol biotransformasjonen av paklitaxel. Cimetidin, ranitidin, deksametason, difenhydramin påvirker ikke bindingen av paklitaksel til blodplasma-proteiner.

Overdose

Symptomer: myelosuppresjon, perifer nevrotoksisitet, mucositis.

Behandling: symptomatisk. Spesifikk motgift ukjent.

Administrasjonsvei

IV (infusjon).

Forholdsregler for Paclitaxel

Behandlingen bør utføres av en lege med erfaring i cellegift og under de betingelser som er nødvendige for å kontrollere komplikasjoner. Konstant overvåking av perifert blod, blodtrykk, hjertefrekvens og andre parametere for vitale funksjoner er obligatorisk (spesielt under den første infusjonen eller i løpet av den første administrasjonstimen).

Ved bruk av paklitaxel i kombinasjon med cisplatin, bør paklitaxel gis først etterfulgt av cisplatin.

For å unngå utvikling av alvorlige overfølsomhetsreaksjoner (og for å forbedre toleransen), bør alle pasienter bli premedisinert med GCS, antihistaminer og histamin H-blokkere før infusjon.2-reseptorer.

Anafylaksi og alvorlige overfølsomhetsreaksjoner

Til tross for medisinering opplevde mindre enn 1% av pasientene alvorlige overfølsomhetsreaksjoner ved bruk av paklitaxel. Hyppigheten og alvorlighetsgraden av slike reaksjoner var ikke avhengig av doserings- og legemiddeladministrasjonsplanen. Med utviklingen av alvorlige reaksjoner ble ofte kvelning, hetetokter, brystsmerter, takykardi, så vel som magesmerter, smerter i ekstremiteter, økt svette og økt blodtrykk observert. Hvis det oppstår alvorlige overfølsomhetsreaksjoner, bør administreringen av paklitaksel avbrytes umiddelbart, og om nødvendig bør symptomatisk behandling foreskrives. I slike tilfeller kan ikke gjentatte forløp med paklitaksel foreskrives..

Reaksjoner på injeksjonsstedet

Under intravenøs administrering av paklitaxel ble følgende reaksjoner (vanligvis milde) observert på injeksjonsstedet: ødem, smerte, erytem, ​​følsomhet, indurasjon, blødning, noe som kan føre til utvikling av cellulitt. Slike reaksjoner var vanligere med 24-timers infusjon enn med 3-timers infusjon. I noen tilfeller ble begynnelsen av slike reaksjoner observert både under infusjonen og 7-10 dager etter den..

Myelosuppresjon

Undertrykkelse av benmargsfunksjon (hovedsakelig nøytropeni) avhenger av dosen og regimet for medikamentbruk og er den viktigste toksiske reaksjonen som begrenser dosen av legemidlet. Hos pasienter med tidligere røntgenbehandling, utviklet nøytropeni sjeldnere og i mildere grad og forverret seg ikke ettersom stoffet akkumulerte i kroppen..

Hos pasienter med eggstokkreft er risikoen for nyresvikt høyere med kombinasjonen av paklitaxel + cisplatin sammenlignet med cisplatin monoterapi..

Infeksjoner har vært svært hyppige og noen ganger dødelige, inkludert sepsis, lungebetennelse og peritonitt. Urinveiene og øvre luftveisinfeksjoner ble kjent som de vanligste kompliserte infeksjonene. Immunsupprimerte pasienter (pasienter med HIV-infeksjon og pasienter med AIDS-relatert Kaposis sarkom) har hatt minst en opportunistisk infeksjon.

Vedlikeholdsbehandling, inkludert granulocyttkolonistimulerende faktor, anbefales til pasienter med alvorlig nøytropeni.

En reduksjon i antall blodplater under 100109 / L ble observert minst en gang under behandling med paklitaxel, noen ganger var blodplateantallet under 50109 / L. Det var også tilfeller av blødning, hvorav de fleste var lokale, og hyppigheten av deres forekomst var ikke assosiert med dosen av paklitaxel og diett.

Når du bruker paklitaxel, er det nødvendig å regelmessig overvåke blodbildet. Det skal ikke forskrives til pasienter med et nøytrofilt innhold mindre enn 1,5 10 9 / l og mindre enn 1,0 109 / l med Kaposis sarkom forårsaket av AIDS og blodplateantall mindre enn 100 109 / l (75 10 9 / l l hos pasienter med AIDS-relatert Kaposis sarkom). Med utviklingen av alvorlig nøytropeni (antall nøytrofiler er mindre enn 0,5 · 10 9 / l) i mer enn 7 dager med påfølgende behandlingsforløp, bør dosen av paklitaksel reduseres med 20% (hos pasienter med AIDS-relatert Kaposis sarkom - med 25%).

Effekt på CVS

Nedgangen, økningen i blodtrykk og bradykardi observert under administrering av paklitaksel er vanligvis asymptomatisk og krever i de fleste tilfeller ikke behandling. En reduksjon i blodtrykk og bradykardi ble vanligvis observert i løpet av de første 3 timene av infusjonen.

Det har også vært tilfeller av EKG-abnormiteter i form av repolarisasjonsforstyrrelser, som sinustakykardi, sinusbradykardi og tidlig ekstrasystoler..

I alvorlige tilfeller bør behandling med paklitaksel stanses eller avbrytes. Det anbefales å overvåke vitale tegn, spesielt i løpet av den første timen med medikamentinfusjon. Hvis paklitaxel brukes i kombinasjon med trastuzumab eller doksorubicin for å behandle metastatisk brystkreft, anbefales overvåking av hjertefunksjon.

Tilfeller av alvorlige hjerteledningsforstyrrelser er rapportert ved behandling med paklitaksel. Hvis det oppdages symptomer på nedsatt hjerteledning, bør pasienter forskrives passende behandling sammen med kontinuerlig EKG-overvåking av CVS.

Hvis det opptrer signifikante hjerteledningsavvik under behandling med paklitaxel, bør passende behandling foreskrives, og med den påfølgende administreringen, bør kontinuerlig overvåking av hjertefunksjonen utføres.

Effekter på nervesystemet

Hyppigheten og alvorlighetsgraden av forstyrrelser i nervesystemet var hovedsakelig doseavhengig. Perifer nevropati, vanligvis mild, er vanlig med paklitaxel. Forekomsten av perifer nevropati økte med akkumuleringen av stoffet i kroppen. Tilfeller av parestesi ble ofte observert som hyperestesi. Ved alvorlig nevropati, under påfølgende behandlingsforløp, anbefales det å redusere dosen med paklitaksel med 20% (hos pasienter med AIDS-relatert Kaposis sarkom, med 25%). Perifer nevropati kan være årsaken til seponering av paklitakselbehandling. Symptomer på nevropati avtok eller forsvant helt i løpet av få måneder etter seponering av medikamentell behandling. Utvikling av nevropati er ikke en kontraindikasjon for paklitaksel.

Sjelden har det vært tilfeller av nedsatt synsnerven fremkalt potensial hos pasienter med vedvarende synsnerveskade.

Det bør vurderes mulige effekter av etanol i paklitaksel som konsentrat til infusjonsvæske..

Effekt på fordøyelseskanalen

Tilfeller av kvalme / oppkast / diaré, mild til moderat mucositis var veldig vanlig hos alle pasienter. Forekomsten av mucositis var avhengig av paklitakselregimet og var hyppigere med 24-timers infusjon enn med 3-timers infusjon. Sjeldne tilfeller av nøytropen enterokolitt (tyflitis), til tross for samtidig administrering av granulocyttkolonistimulerende faktor, er observert hos pasienter som bruker paklitaksel alene og i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske legemidler..

Leversvikt

Pasienter med nedsatt leverfunksjon har særlig risiko for å utvikle toksisitetsrelaterte bivirkninger, særlig grad 3-4 myelosuppresjon. Nøyaktig overvåking av pasientens tilstand bør fastsettes, og om nødvendig bør spørsmålet om justering av dosen av paklitaxel vurderes..

Strålingspneumonitt

Strålingspneumonitt er rapportert ved samtidig strålebehandling.

Prevensjon. Pasienter som er i behandling med paklitaxel og i minst 3 måneder etter avsluttet behandling, bør bruke pålitelige prevensjonsmetoder.

Innvirkning på evnen til å delta i potensielt farlige aktiviteter. I løpet av behandlingsperioden er det vist å avstå fra å delta i potensielt farlige aktiviteter som krever økt konsentrasjon av oppmerksomhet og hastighet av psykomotoriske reaksjoner..

spesielle instruksjoner

Det må utvises forsiktighet når du arbeider med paklitaxel, som med andre kreftmedisiner. Klargjøring av løsninger bør utføres av opplært personell i et spesielt utpekt område under overholdelse av beskyttelsestiltak (inkludert hansker, masker). I tilfelle stoffet kommer i kontakt med huden eller slimhinnene, vask slimhinnene grundig med vann og huden med såpe og vann.

Når du klargjør, lagrer og administrerer paklitaxel, må du bruke utstyr som ikke inneholder PVC-deler.

Interaksjoner med andre aktive ingredienser

Handelsnavn

NavnVerdien av Vyshkovsky Index ®
Taxol ®0,0105
Paclitaxel-Teva0,0038
Paclitaxel-Ebeve0,0022
Paclitaxel0,0022
Taksacad0,0019
Abitaxel0,0018
Intaxel0,0011
Sindaxel0,0008
Mitotax ®0,0007
Paclikal ®0,0007
Paclitaxel-LENS ®0,0005
Paxen ®0,0005
Paclitaxel-Phylaxis0,0003
Paclitera0,0001
Kanataxen0,0001
Pactalek0,0001
Paclitaxel, semisyntetisk0,0001
Paclitaxel-Kelun-Kazpharm0,0001
Yutaxan0,0001
Celiksel0
  • Legemidler og stoffer
    • Indeks over narkotika og stoffer
    • Indeks over aktive ingredienser
    • Produsenter
    • Farmakologiske grupper
      • Klassifisering av farmakologiske grupper
      • Indeks over farmakologiske grupper
    • ATX-klassifisering
    • Klassifisering av doseringsformer
    • Register over sykdommer
      • Internasjonal klassifisering av sykdommer (ICD-10)
      • Indeks over sykdommer og tilstander
    • Interaksjon med legemidler (virkestoffer)
    • Farmakologisk virkningsindeks
    • Autentisitetssjekk av pakker med 3D
    • Søk etter registreringsbevis
  • Kosttilskudd og annen TAA
    • Kosttilskudd
      • Indeks over kosttilskudd
      • Klassifisering av kosttilskudd
    • Andre TAAer
      • Indeks til andre TAAer
      • Klassifisering av andre TAAer
  • Priser
    • VED-priser
    • Prisene på medisiner og andre TAA i Moskva
    • Prisene på medisiner og andre TAA i St. Petersburg
    • Prisene på medisiner og andre TAA i regionene
  • nyheter og arrangementer
    • nyheter
    • arrangementer
    • Pressemeddelelser fra farmasøytiske selskaper
    • Arrangementsarkiv
  • Produkter og tjenester
    • VED-priser
    • 3D-emballasje
    • Harmonisering
    • Avvisning
    • Interaksjon
    • Farmakvivalens
    • Elektroniske versjoner av oppslagsverk for leger
    • Mobilapplikasjoner
    • Søk etter medisinske institusjoner i Russland
  • Bibliotek
    • Bøker
    • Artikler
    • Normative handlinger
  • Om selskapet
  • Førstehjelpsskrin
  • Online-butikk

Alle rettigheter forbeholdes. Kommersiell bruk av materialene er ikke tillatt. Informasjon beregnet på helsepersonell.

Artikler Om Leukemi